Chuyển hóa thuốc là quá trình biến đổi của thuốc trong cơ thể dưới ảnh hưởng của các enzym tạo nên những chất ít nhiều khác với chất mẹ, được gọi là chất chuyển hóa. Trừ một số ít thuốc không biến đổi trong cơ thể mà thải trừ nguyên dạng như strycnin, kháng sinh aminosid…, còn phần lớn các thuốc đều bị chuyển hóa trước khi thải trừ.
Mục đích của chuyển hoá thuốc là để thải trừ chất lạ (thuốc, chất độc) ra khỏi cơ thể :Cơ thể chuyển hoá thuốc từ dạng không phân cực thành dạng phân cực hay từ dạng phân cực yếu thành dạng phân cực mạnh giúp dễ bị thải trừ (dạng phân cực ít tan trong lipid nên không được tái hấp thu ở tế bào ống thận)
Thí dụ: nếu không bị chuyển hoá, thiopenthal một thuốc rất dễ tan trong mỡ có thể được giữ lại trong cơ thể 100 năm.
Nơi chuyển hoá và các enzym xúc tác cho chuyển hoá:
- Gan là nơi chuyển hoá chính, vì gan chứa hầu hết các enzym tham gia chuyển hoá thuốc (phần lớn enzym nằm ở lưới nội bào nhẵn, 1 số nằm ở ty thể và bào tương).
- Ngoài ra các enzym ở niêm mạc ruột, huyết thanh, phổi, thần kinh trung ương và vi khuẩn ruột cũng tham gia chuyển hoá một số thuốc.
Các phản ứng chuyển hoá chính
Các phản ứng chuyển hoá thuốc được chia thành 2 pha: các phản ứng ở pha I và các phản ứng ở pha II.
Các phản ứng ở pha I
Sau khi chuyển hóa qua pha này, các thuốc đang ở dạng tan được trong lipid sẽ trở nên có cực hơn, dễ tan trong nước hơn. Nhưng về mặt tác dụng thì:
- Đa số các thuốc bị mất hoặc giảm hoạt tính
- Một số thuốc còn hoạt tính
- Một số thuốc bắt đầu có hoạt tính.
Các phản ứng ở pha I gồm:
- Phản ứng oxy hoá là phản ứng quan trọng nhất
- Phản ứng thuỷ phân
- Phản ứng khử
Phản ứng oxy hoá thuốc qua microsom gan: Đây là phản ứng phổ biến nhất, được xúc tác bởi các enzym oxy hoá ( mfo: mixed – function – oxydase enzym system) có nhiều trong microsom gan. Trong đó, đặc biệt là họ enzym cytochrom P450 (cytP450), khu trú ở lưới nội bào nhẵn của tế bào gan và một vài mô khác. Trong cơ thể người hiện đã tìm thấy 12 týp cytP450 .
Phản ứng oxy hoá loại này đòi hỏi NADPH, O2 và được thực hiện theo các bước như sau:
Phản ứng tổng quát sự oxy hoá thuốc:
Ngoài thuốc ra, nhiều cơ chất sinh lý của cơ thể cũng được oxy hoá qua cytP450 như các hormon cấu trúc steroid.
Phản ứng khử
Các dẫn xuất nitơ, các aldehyd, carbonyl được khử bởi các enzym: azoreductase, nitro – reductase, alcol dehydrogenase … , thí dụ:
Phản ứng thuỷ phân
Các ester hoặc amid bị thuỷ phân bởi các enzym esterase, amidase có trong huyết tương, gan, thành ruột và các mô.
Các phản ứng ở pha II
Sau khi chuyển hóa ở pha này, thuốc trở thành các phức hợp không còn hoạt tính, tan dễ trong nước và bị thải trừ. Riêng sulfamid bị acetyl hoá lại trở lên khó tan trong nước hơn, dễ kết thành tinh thể trong ống thận, gây đái máu hoặc vô niệu.
Các phản ứng pha II gồm:
- Phản ứng liên hợp ***
- Phản ứng acetyl hoá
- Phản ứng metyl hoá
Trong 3 loại phản ứng thì phản ứng liên hợp là phản ứng thường gặp, vì vậy pha 2 còn được gọi là pha liên hợp
Chất chuyển hoá vừa tạo thành do bị chuyển hóa ở pha I, có thể liên hợp với acid acetic, acid sulfuric, acid mecapturic, acid glucuronic trong cơ thể. Trong đó quan trọng nhất là phản ứng liên hợp với acid glucuronic.
Phản ứng liên hợp với acid glucuronic (glucuro – hợp)
- Acid glucuronic chỉ liên hợp với thuốc sau khi đã được hoạt hóa dưới dạng acid uridin diphosphat glucuronic (UDPGA) và có xúc tác của UDP glucuronyl – transferase nằm ở microsom gan để tạo thành glucuronid, quá trình diễn ra gồm 3 phản ứng:
- UDPGA là acid glucuronic hoạt hoá (uridin diphosphat glucuronic acid) X: thuốc hay hoá chất
- UDP glucose – dehydrogenase: enzym trong bào tương
- UDP glucuronyl – transferase: enzym trong microsom gan
Dạng glucuronid vừa tạo thành có tính acid, ion hoá được ở pH sinh lý, rất tan trong nước, nên được thải nhanh qua nước tiểu hoặc qua mật. Như vậy, phản ứng liên hợp thuốc với acid glucuronic (glucuro – hợp) là qúa trình giải độc thuốc.
Các yếu tố làm thay đổi tốc độ chuyển hoá thuốc
Tuổi: trẻ sơ sinh thiếu nhiều enzym chuyển hoá thuốc. Ở người cao tuổi enzym giảm do cơ quan bị lão hoá.Vì vậy, khi dùng thuốc cho 2 đối tượng này cần phải thận trọng.
Di truyền: Do xuất hiện các enzym không điển hình hay thiếu enzym tham gia chuyển hoá thuốc.
Yếu tố ngoại lai:
- Chất gây cảm ứng enzym: là những chất (thuốc) làm tăng tổng hợp các enzym ở microsom gan, nên làm thuốc bị chuyển hoá nhanh và nhanh mất tác dụng. Thí dụ: barbiturat, meprobamat, diazepam, clopromazin, phenylbutazon, tolbutamid, spironolacton, rifampicin, griseofulvin…Khi dùng những thuốc này cùng các thuốc cũng bị chuyển hoá qua microsom gan, sẽ làm giảm tác dụng của thuốc được phối hợp hoặc của chính nó (hiện tượng quen thuốc). Trái lại, với những thuốc phải qua chuyển hoá mới có tác dụng (tiền thuốc), khi dùng chung với thuốc gây cảm ứng enzym sẽ bị tăng độc tính .
- Các chất ức chế enzym: là những chất có tác dụng ức chế, làm giảm hoạt tính của enzym chuyển hoá thuốc, do đó làm tăng tác dụng của thuốc phối hợp. Isoniazid, quinin, quinidin, cloramphenicol, dicoumaron, cimetidin…, được xếp vào nhóm này. Yếu tố bệnh lý: bệnh lý làm tổn thương chức phận gan sẽ làm giảm chuyển hoá thuốc tại gan: viêm gan, gan nhiễm mỡ, xơ gan, ung thư gan…, dễ làm tăng tác dụng hoặc độc tính của thuốc bị chuyển hoá qua gan.