Sau khi hấp thu vào máu thuốc tồn tại ở 2 dạng: Phần thuốc gắn với protein huyết tương; Phần thuốc ở dạng tự do. Phần này sẽ qua được thành mạch để chuyển vào các mô, tới nơi tác dụng (receptor), vào mô dự trữ hoặc bị chuyển hoá rồi thải trừ.
Sự kết hợp thuốc với protein huyết tương
Trong máu các thuốc được gắn với protein huyết tương (albumin hoặc với globulin ) theo cách gắn thuận nghịch.
Khả năng gắn thuốc vào protein huyết tương mạnh hay yếu là tuỳ loại thuốc:
- Gắn mạnh (75 – 98%) như: sulfamid chậm, rifampicin, lincomycin, quinin, phenylbutazon, phenytoin, diazepam, clopromazin, indometacin, dicoumarol, dogitoxin, furosemid, erythromycin, clopropamid …
- Gắn yếu (1 – 8%) như: barbital, sulfaguanidin, guanethidin …
- Một số ít thuốc không gắn vào protein huyết tương: ure, glucose, uabain, lithium.
Ý nghĩa của sự kết hợp thuốc với protein huyết tương
- Khi còn đang kết hợp với protein huyết tương, thuốc chưa qua màng, chưa có hoạt tính. Chỉ dạng tự do mới cho tác dụng và độc tính (vì dạng tự do qua được màng sinh học). Thí dụ: Sulfamid “chậm” có t/2 dài (20 – 40 giờ), do gắn mạnh vào protein huyết tương
- Protein là tổng kho dự trữ thuốc: phức hợp “thuốc – protein” sẽ giải phóng từ từ thuốc ra dạng tự do, khi dạng tự do sẵn có giảm dưới mức bình thường do bị chuyển hoá và thải trừ.
- Nếu hai thuốc cùng có ái lực với những nơi giống nhau ở protein huyết tương, sẽ gây ra sự tranh chấp. Thuốc bị đẩy khỏi protein sẽ tăng dạng tự do, tăng tác dụng và có thể gây độc.
Thí dụ người đang dùng tolbutamid để điều trị đái tháo đường, nay có đau khớp dùng thêm phenylbutazon. Phenylbutazon sẽ đẩy tolbutamid ra dạng tự do, gây hạ đường huyết đột ngột. Vì vậy, trong điều trị khi phối hợp nhiều thuốc, cần lưu ý vấn đề này.
- Trong điều trị, những liều đầu tiên của thuốc gắn mạnh vào protein huyết tương bao giờ cũng phải đủ cao (liều tấn công) để bão hoà vị trí gắn, làm cho liều tiếp tục (liều duy trì) có thể đạt được tác dụng.
- Trong các trường hợp bệnh lý làm gây giảm lượng protein huyết tương (suy dinh dưỡng, xơ gan, thận hư, người già,…), thì dạng thuốc tự do tăng, độc tính tăng theo, nên cần phải chỉnh liều thuốc. Như vậy, cần quan tâm đến nguyên tắc điều trị toàn diện cho người bệnh.
Các phân phối đặc biệt
Vận chuyển thuốc vào thần kinh trung ương
Tại đây thuốc phải vượt qua 3 “hàng rào”:
- Từ mao mạch não vào mô thần kinh (hàng rào máu – não): để qua hàng rào này, thuốc phải vượt qua chướng ngại vật là thể liên kết của tế bào nội mô mao mạch và chân của các tế bào sao nằm rất sát nhau ngay tại màng đáy ngoài của nội mô mao mạch
- Từ đám rối màng mạch vào dịch não tuỷ (hàng rào máu – màng não hay máu – dịch não tuỷ): tại đây thuốc phải vượt qua chướng ngại vật là thể liên kết tại đám rối màng mạch
- Từ dịch não tuỷ vào mô thần kinh (hàng rào dịch não tuỷ – não): thuốc được vận chuyển bằng khuếch tán thụ động
Như vậy, ở hàng rào thần kinh trung ương, thuốc gặp những chướng ngại vật là thể liên kết ở các khoảng gian bào và chân những tế bào sao. Nên phải mất nhiều giờ, có khi nhiều ngày mới đạt được cân bằng nồng độ máu/não, khác với cân bằng máu/cơ chỉ cần vài phút hoặc vài giây.
Các yếu tố quyết định tốc độ vận chuyển thuốc vào dịch não tuỷ và não cũng giống nguyên tắc thấm qua màng sinh học. Vận chuyển thuốc qua hàng rào thần kinh trung ương còn phụ thuộc vào lứa tuổi, trạng thái bệnh lý, cụ thể:
- Ở trẻ nhỏ và trẻ sơ sinh lượng myelin còn ít, cấu trúc “hàng rào” chưa hoàn thiện nên thuốc dễ khuếch tán vào não.
- Penicilin không thấm qua được màng não bình thường, nhưng khi màng não bị viêm, penicilin và nhiều thuốc khác có thể qua được.
Hàng rào máu não mang tính chất một hàng rào lipid không có ống dẫn, vì vậy, với những chất tan mạnh trong lipid sẽ thấm vào não nhanh.
Vận chuyển thuốc qua rau thai
Mao mạch của thai nhi nằm trong nhung mao, được nhúng trong hồ máu của mẹ, vì vậy giữa máu mẹ và thai nhi có “hàng rào rau thai”. Tính thấm của màng mao mạch thai nhi tăng theo tuổi thai và sự thấm thuốc cũng theo quy luật chung:
- Các thuốc tan trong lipid sẽ khuếch tán thụ động qua rau thai: thuốc mê bay hơi thiopental…
- Các acid amin, glucose, các ion Ca++, Mg++, vitamin … qua rau thai bằng vận chuyển tích cực.
- Ẩm bào với các giọt huyết tương của mẹ.
Kết quả
- Trừ các thuốc tan trong nước có trọng lượng phân tử lớn > 1000 (dextran) và các amin bậc 4 (galamin, neostigmin) là không qua được rau thai, còn rất nhiều thuốc có thể vào được máu thai nhi, gây nguy hiểm cho thai (phenobarbital, sulfamid, morphin …).
- Rau thai chứa nhiều enzym (cholinesterase, mono amin oxydase, hydroxylase …) có thể chuyển hoá được thuốc, làm thuốc giảm tác dụng để bảo vệ thai nhi.
Tích luỹ thuốc
Khi phân phối, thuốc (hoặc chất độc) có thể “nằm lỳ” ở một bộ phận nào đó trong cơ thể, gây tích luỹ thuốc với hai lý do:
Thuốc tạo liên kết cộng hoá trị với một số mô trong cơ thể và được giữ lại hàng tháng đến hàng chục năm sau dùng thuốc (có khi chỉ là một lần dùng): DDT gắn vào mô mỡ, tetracyclin gắn vào những mô đang calci hoá (sụn tiếp hợp, răng trẻ em), asen gắn vào tế bào sừng, lông, tóc …
Thuốc vận chuyển tích cực: nồng độ quinacrin trong tế bào gan khi dùng thuốc dài ngày có thể cao hơn nồng độ trong huyết tương tới vài trăm lần