Thuốc Gefitinib Công dụng, Liều dùng, Tác dụng phụ, Giá bán

IRESSA
AstraZeneca
Viên nén bao phim 250mg : hộp 3 vỉ x 10 viên
Thành phần Cho 1 viên Gefitinib 250mg

Dược lực thuốc Gefitinib

Gefitinib là chất ức chế chọn lọc tyrosine kinase trên thụ thể của yếu tố phát triển biểu bì (epidermal growth factor receptor-EGFR), thường hiện diện trong các bướu đặc có nguồn gốc biểu mô. Việc ức chế hoạt động của EGFR tyrosine kinase sẽ làm ức chế sự phát triển, di căn của bướu, ức chế hình thành mạch máu mới (angiogenesis) và làm tăng hoạt tính chết tế bào bướu theo chương trình (apoptosis).

In vivo, gefitinib ức chế sự phát triển bướu của các dòng tế bào có nguồn gốc từ bướu người khi ghép trên loài chuột nhắt không lông (nude mice) và làm tăng hoạt động kháng u của các liệu pháp hóa trị, xạ trị và trị liệu bằng nội tiết.

Trong các thử nghiệm lâm sàng pha II, IRESSA đã chứng tỏ có đáp ứng kháng u khách quan và cải thiện các triệu chứng có liên quan đến bệnh ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (Non Small Cell Lung Cancer-NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc di căn đã được điều trị.

Nghiên cứu INTEREST (D791GC00001):

Trong 1 nghiên cứu lâm sàng pha III trên 1466 bệnh nhân NSCLC giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn mà trước đây đã dùng hóa trị dựa trên platinum và thích hợp để tiếp tục hóa trị, IRESSA đã được chứng minh là không thua kém (non-inferior) so với docetaxel (75mg/m2) về tiêu chí thời gian sống còn toàn bộ (tỷ số nguy cơ [HR] 1,020; khoảng tin cậy [CI] 96% từ 0,905 đến 1,150 [CI toàn bộ dưới mức giới hạn không thua kém là 1,154], trung vị thời gian sống còn là 7,6 so với 8,0 tháng ở nhóm docetaxel).

IRESSA cũng tương tự docetaxel về tiêu chí Thời gian Sống Không Tiến Triển Bệnh (Progression-Free Survival) (HR 1,04, 95% CI 0,93 đến 1,18, p = 0,466, trung vị thời gian sống còn là 2,2 so với 2,7 tháng ở nhóm docetaxel) và tiêu chí Tỷ lệ Đáp ứng Khách quan (Objective Response Rates) (9,1% so với 7,6%, tỷ số chênh [OR] 1,22; 95% CI 0,82-1,84, p = 0,3257) so với docetaxel. Số lượng bệnh nhân điều trị bằng IRESSA cải thiện lợi ích trên lâm sàng về Chất Lượng Cuộc Sống nhiều hơn đáng kể so với bệnh nhân dùng docetaxel (Chỉ số kết quả thử nghiệm (TOI-Trial Outcome Index) dựa trên bảng đánh giá chức năng của trị liệu ung thư đối với ung thư phổi ([FACT-L]-Functional Assessment of Cancer Therapy for Lung Cancer) là 17% so với 10%, p = 0,0026; Điểm số toàn bộ theo FACT-L là 25% so với 15%, p < 0,0001). Tỷ lệ bệnh nhân ở cả hai nhóm điều trị cải thiện triệu chứng ung thư phổi là tương tự nhau. Thang đánh giá ung thư phổi (Lung Cancer Subscale [LCS]) theo bảng đánh giá chức năng điều trị ung thư đối với ung thư phổi [FACT-L ]) ở 2 nhóm tương ứng là 20% và 17%, p = 0,1329.

Phép phân tích chủ yếu đồng thời (co-primary analysis) đánh giá khả năng sống còn toàn bộ (overall survival) trên 174 bệnh nhân có số mã sao gen EGFR cao (high EGFR gene copy number) đã không chứng tỏ tính vượt trội của IRESSA so với docetaxel. Kết quả về khả năng sống còn (survival outcomes) ở bệnh nhân có số mã sao gen EGFR cao (high EGFR gene copy number) tương tự ở cả hai nhóm điều trị (HR 1,087, 95% CI 0,782 đến 1510, p = 0,6199, trung vị thời gian sống còn là 8,4 so với 7,5 tháng).

Nghiên cứu ISEL (D7913C00709):

Một nghiên cứu lâm sàng mù đôi pha III trên 1692 bệnh nhân so sánh IRESSA phối hợp BSC với giả dược phối hợp BSC ở bệnh nhân NSCLC tiến triển mà đã dùng 1 hoặc 2 phác đồ hóa trị trước đó và đã kháng trị hoặc không dung nạp với phác đồ điều trị gần nhất, IRESSA không làm kéo dài đáng kể thời gian sống còn trên toàn bộ bệnh nhân tham gia nghiên cứu (HR 0,89, CI 0,77 đến 1,02, p = 0,09, trung vị thời gian sống còn 5,6 so với 5,1 tháng tương ứng với nhóm dùng gefitinib và nhóm dùng giả dược), và không làm kéo dài đáng kể khả năng sống còn trên bệnh nhân ung thư phổi tế bào tuyến (adenocarcinoma) (HR 0,84, CI 0,68 đến 1,03, p = 0,09, trung vị thời gian sống còn 6,3 so với 5,4 tháng tương ứng với nhóm dùng gefitinib và nhóm dùng giả dược). Phân tích phân nhóm có lập kế hoạch trước (pre-planned subgroup analyses) chứng tỏ thuốc làm tăng khả năng sống còn có ý nghĩa thống kê trên bệnh nhân thuộc chủng tộc Phương Đông dùng IRESSA so với nhóm dùng giả dược (HR = 0,66, CI 0,48 đến 0,91, p = 0,01, trung vị thời gian sống còn 9,5 so với 5,5 tháng), và làm tăng khả năng sống còn có ý nghĩa thống kê trên bệnh nhân chưa bao giờ hút thuốc điều trị bằng IRESSA so với nhóm giả dược (HR = 0,67, CI 0,49 đến 0,92 , p = 0,01, trung vị thời gian sống còn 8,9 so với 6,1 tháng).

Phân tích dữ liệu theo số mã sao gen EGFR (analysis of EGFR gene copy number) cho thấy so với giả dược, tác dụng điều trị của IRESSA trên khả năng sống còn ở nhóm bệnh nhân số mã sao gen EGFR cao lớn hơn so với nhóm bệnh nhân số mã sao gen EGFR thấp (giá trị p tương tác = 0,0448). Tỉ số nguy cơ (hazard ratio) giữa IRESSA so với giả dược trên bệnh nhân có số mã sao gen EGFR cao là 0,61 (N = 114; 95% CI 0,36 đến 1,04, p = 0,067) và tỉ số nguy cơ (hazard ratio) trên bệnh nhân có số mã sao gen EGFR thấp là 1,16 (N = 256; 95% CI 0,81 đến 1,64, p = 0,42). Ở bệnh nhân chưa kiểm tra số mã sao gen EGFR (N = 1322, HR = 0,85, CI 0,73 đến 0,99, p = 0,032), tỉ số HR tương tự như trên toàn bộ dân số nghiên cứu như đã dự kiến. Phân tích số mã sao gen EGFR được đo bằng phương pháp nhuộm miễn dịch huỳnh quang dùng máy dò phổ cam hoặc phổ xanh (fluorescence in situ hybridisation (FISH) using the LSI EGFR SpectrumOrange/CEP 7 SpectrumGreen probe). Bệnh nhân được xem là có số mã sao gen EGFR cao nếu khối u có hiện tượng đa bội (≥ 4 bản sao trong ≥ 40% số tế bào) hoặc có sự khuyếch đại về gen (hiện diện đám gen EGFR dày đặc và tỷ lệ gen/nhiễm sắc thể trên tế bào là ≥ 2, hoặc ≥ 15 bản sao EGFR trên tế bào trong ≥ 10% tế bào phân tích).

Phân tích dữ liệu về protein yếu tố tăng trưởng thượng bì (EGFR protein expression data) cho thấy các bệnh nhân EGFR dương tính sẽ có kết quả sống còn tốt hơn khi điều trị bằng IRESSA so với giả dược (N = 264, HR = 0,77; CI 0,56 đến 1,08, p = 0,13) và so với bệnh nhân EGFR âm tính (N = 115, HR = 1,57; CI 0,86 đến 2,87, p = 0,14), mặc dù không có phép phân tích nào có ý nghĩa thống kê. Tình trạng EGFR không được kiểm tra ở hầu hết các bệnh nhân. Đối với bệnh nhân mà tình trạng EGFR chưa được kiểm tra (N = 1313, HR = 0,84; CI 0,73 đến 0,98, p = 0,03), tỉ số nguy cơ HR tương tự như trên toàn bộ dân số nghiên cứu theo dự kiến. Tình trạng EGFR dương tính được định nghĩa là có tối thiểu 10% tế bào được nhuộm so với giới hạn 1% theo hướng dẫn của bộ nhuộm DAKO EGFR pharmDxTM.

Phân tích dữ liệu đột biến gen EGFR cho thấy khi được điều trị bằng IRESSA, bệnh nhân đột biến EGFR có tỷ lệ đáp ứng cao hơn so với bệnh nhân không đột biến EGFR và có khuynh hướng là nữ giới, chưa bao giờ hút thuốc hoặc có ung thư phổi tế bào tuyến về mặt mô học (adenocarcinoma histology). Tuy nhiên, chưa có đủ dữ liệu cho phép đánh giá có ý nghĩa khả năng sống còn của IRESSA so với giả dược dựa theo tính trạng đột biến EGFR.

Dữ liệu thử nghiệm ISEL gợi ý cho thấy hầu hết bệnh nhân có thể có lợi ích sống còn sau khi dùng thuốc IRESSA so với giả dược là những bệnh nhân thuộc chủng tộc phương Đông, bệnh nhân không bao giờ hút thuốc hoặc bệnh nhân có số mã sao gen EGFR cao. Những dữ liệu này cũng gợi ý cho thấy bệnh nhân ít lợi ích sống còn là bệnh nhân có số mã sao gen EGFR thấp hoặc bệnh nhân có EGFR âm tính.

Dược động học

Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc gefitinib được thanh thải nhanh, phân bố hoàn toàn và có thời gian bán thải trung bình là 48 giờ. Ở bệnh nhân ung thư sau khi uống thuốc, sự hấp thu xảy ra tương đối chậm và thời gian bán thải pha cuối trung bình là 41 giờ. Khi dùng gefitinib ngày 1 lần từ 7 đến 10 liều, nồng độ thuốc sẽ tích lũy gấp 2 đến 8 lần và đạt trạng thái hằng định trong cơ thể. Ở trạng thái hằng định, nồng độ thuốc lưu thông trong cơ thể sẽ duy trì điển hình ở mức khoảng gấp 2-3 lần khi dùng thuốc với khoảng cách giữa các liều là 24 giờ.

Hấp thu: Nồng độ đỉnh gefitinib điển hình trong huyết tương đạt đến 3 đến 7 giờ sau khi uống IRESSA. Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình là 59% ở bệnh nhân ung thư. Thức ăn không làm thay đổi đáng kể nồng độ gefitinib trong cơ thể. Trong một thử nghiệm trên người tình nguyện khoẻ mạnh có độ pH dịch vị duy trì trên 5, nồng độ gefitinib trong cơ thể giảm 47% (xem phần ‘Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng’ và ‘Tương tác thuốc’).

Phân bố: Thể tích phân bố trung bình của thuốc gefitinib ở trạng thái hằng định là 1400 L, chứng tỏ là thuốc phân bố rộng rãi vào các mô. Khoảng 90% thuốc gắn kết với protein huyết tương. Gefitinib gắn kết với albumin và á1-acid glycoprotein trong huyết thanh.

Chuyển hóa: Dữ liệu in vitro cho thấy rằng CYP3A4 là isozyme P450 chính có liên quan đến quá trình chuyển hóa oxy hóa của gefitinib.

Các nghiên cứu in vitro đã chứng tỏ gefitinib ít có khả năng ức chế CYP2D6. Trong một thử nghiệm lâm sàng thực hiện trên bệnh nhân, khi dùng đồng thời gefitinib với metoprolol (chất nền CYP2D6) đã làm tăng nhẹ (35%) nồng độ metoprolol trong cơ thể, nhưng điều này không được xem là có ý nghĩa trên lâm sàng.

Gefitinib chứng tỏ không có tác động cảm ứng men trong các nghiên cứu trên súc vật và không ức chế đáng kể (in vitro) bất kỳ một men cytochrome P450 nào khác.

Ba vị trí chuyển hóa sinh học của quá trình chuyển hóa gefitinib đã được nhận biết là: chuyển hóa của nhóm N-propylmorpholino, demethyl hóa nhóm methoxy trên nhân quinazoline và khử fluor oxy hóa nhóm phenyl halogen. 5 chất chuyển hóa đã được nhận biết đầy đủ trong phân, trong đó chất chuyển hóa chính là O-desmethyl gefitinib, mặc dù chất này chỉ chiếm 14% liều dùng ban đầu.

8 chất chuyển hóa trong huyết tương người đã nhận biết hoàn toàn. Chất chuyển hóa chính được nhận dạng là O-desmethyl gefitinib, hoạt tính kém 14 lần so với gefitinib về khả năng ức chế sự phát triển tế bào được kích hoạt bởi EGFR và không có tác động ức chế sự phát triển tế bào khối u ở chuột. Vì vậy, chất chuyển hóa này được xem như không đóng góp vào tác động lâm sàng của gefitinib.

In vitro, O-desmethyl gefitinib đã được chứng minh là sản sinh qua men CYP2D6. Vai trò của men CYP2D6 trong quá trình thanh thải chuyển hóa gefitinib đã được đánh giá trong 1 nghiên cứu lâm sàng trên người tình nguyện khỏe mạnh đã khảo sát kiểu gen về tình trạng CYP2D6 (genotyped for CYP2D6 status). Ở người chuyển hóa kém, không phát hiện O-desmethyl gefitinib được sản sinh ở mức độ có thể đo lường được. Nồng độ và thời gian tiếp xúc với gefitinib trong máu ở cả nhóm chuyển hóa mạnh và nhóm chuyển hóa kém đều biến thiên rộng và trùng lắp nhau nhưng nồng độ và thời gian tiếp xúc trung bình với gefitinib trong máu ở nhóm chuyển hóa kém thì cao gấp đôi. Hiện tượng người không có CYP2D6 có nồng độ thuốc và thời gian tiếp xúc với thuốc trong máu cao hơn có thể có ý nghĩa lâm sàng vì đã gặp các phản ứng ngoại ý liên quan đến liều và nồng độ thuốc trong cơ thể.

Thải trừ: Tổng thanh thải thuốc gefitinib trong huyết tương là khoảng 500 mL/phút. Thuốc và các chất chuyển hóa được bài tiết chủ yếu ra phân. Độ thải trừ thuốc và các chất chuyển hóa qua thận ít hơn 4% liều dùng.

Các nhóm dân số đặc biệt: Khi phân tích dữ liệu dựa trên nhóm dân số ở bệnh nhân ung thư, không xác định có mối liên hệ giữa nồng độ đáy ở trạng thái ổn định đã tiên đoán trước (predicted steady state trough concentration) và độ tuổi bệnh nhân, thể trọng, giới tính, chủng tộc hoặc độ thanh thải creatinine.

Trong một nghiên cứu nhãn mở pha I dùng liều đơn gefitinib 250mg trên bệnh nhân suy gan nặng, trung bình hoặc nhẹ do xơ gan (theo phân loại Child-Pugh), đã có sự gia tăng về nồng độ thuốc trong máu trong tất cả nhóm so với nhóm chứng khỏe mạnh. Đã ghi nhận có mức độ phơi nhiễm với gefitinib tăng trung bình gấp 3,1 lần ở bệnh nhân suy gan trung bình và nặng. Không có bệnh nhân nào bị ung thư, tất cả đều bị xơ gan và vài người bị viêm gan. Sự tăng mức phơi nhiễm này có ý nghĩa lâm sàng vì đã gặp các phản ứng ngoại ý liên quan đến liều và mức phơi nhiễm với thuốc trong cơ thể.

Thuốc Gefitinib đã được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng thực hiện trên 41 bệnh nhân có bướu đặc (solid tumour) và chức năng gan bình thường, suy chức năng gan trung bình hoặc nặng do di căn gan. Kết quả cho thấy sau khi dùng liều hàng ngày IRESSA 250mg, các trị số như thời gian đạt nồng độ ổn định trong máu, tổng độ thanh thải huyết tương và mức tiếp xúc ở trạng thái ổn định (Cmaxss, AUC24ss) tương tự ở các nhóm có chức năng gan bình thường và chức năng gan suy giảm mức độ trung bình. Dữ liệu của 4 bệnh nhân có chức năng gan rối loạn trầm trọng do di căn gan cho thấy mức phơi nhiễm ở trạng thái ổn định của các bệnh nhân này cũng tương tự như ở bệnh nhân có chức năng gan bình thường.

An toàn tiền lâm sàng

Gefitinib chứng tỏ không độc trên gen.

Như dự kiến theo đặc tính dược lý học, gefitinib với liều 20mg/kg/ngày làm giảm khả năng sinh sản ở chuột cái. Khi dùng trong quá trình phát triển cơ quan, ở liều cao nhất (30mg/kg/ngày) thuốc không có tác động trên sự phát triển phôi thai chuột, tuy nhiên, trên thỏ dùng liều ≥ 20mg/kg/ngày thuốc làm giảm cân nặng phôi thai. Không có dị dạng thai do thuốc ở bất kỳ loài nào. Khi sử dụng trên chuột trong thời kỳ có thai và sinh sản, sự giảm khả năng sống còn của chuột con khi dùng thuốc với liều 20mg/kg/ngày đã ghi nhận (xem phần Lúc có thai và lúc nuôi con bú).

Sau khi cho chuột mẹ uống gefitinib được đánh dấu đồng vị C-14 sau khi sinh 14 ngày, nồng độ chất phóng xạ trong sữa cao hơn so với trong máu (xem phần Lúc có thai và lúc nuôi con bú).

Dữ liệu các nghiên cứu tiền lâm sàng (in vitro) cho thấy gefitinib có khả năng ức chế tiến trình tái cực điện thế động cơ tim (the cardiac action potential repolarization process) (tức là khoảng QT). Vẫn chưa rõ tầm quan trọng trên lâm sàng của phát hiện này.

Nghiên cứu 2 năm về tính gây ung thư ở chuột cống (rat) cho thấy tần suất u tuyến tế bào gan tăng nhẹ nhưng có ý nghĩa thống kê ở cả chuột đực và chuột cái và bướu sarcôm mạch máu bạch huyết mạc treo ruột (mesenteric lymph node haemangiosarcomas) trên chuột cái với liều cao nhất 10mg/kg/ngày. U tuyến tế bào gan cũng được thấy trong 1 nghiên cứu 2 năm về khả năng gây ung thư trên chuột nhắt (mouse), cho thấy sự tăng nhẹ tần suất phát hiện ở chuột đực với liều 50mg/kg/ngày, và ở cả chuột đực và chuột cái với liều cao nhất 90mg/kg/ngày (giảm từ 125mg/kg/ngày từ tuần 22). Tác dụng này có ý nghĩa thống kê ở chuột cái, nhưng không có ở chuột đực. Vẫn chưa rõ tầm quan trọng lâm sàng của phát hiện này.

Chỉ định

IRESSA được chỉ định điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi loại không phải tế bào nhỏ (Non Small Cell Lung Cancer-NSCLC) giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn mà trước đây đã dùng hóa trị liệu hoặc không thích hợp để hóa trị liệu.

Chống chỉ định

Đã biết quá mẫn nghiêm trọng với hoạt chất hoặc với bất cứ tá dược nào của thuốc.

Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng thuốc Gefitinib

Bệnh phổi mô kẽ, có thể khởi phát cấp tính, đã được quan sát thấy ở bệnh nhân đang dùng IRESSA, và một vài trường hợp có thể bị tử vong (xem phần “Tác dụng ngoại ý”). Nếu bệnh nhân có biểu hiện xấu đi với các triệu chứng hô hấp như khó thở, ho và sốt, nên ngừng IRESSA và cho kiểm tra ngay. Nếu xác nhận chẩn đoán là bệnh phổi mô kẽ, nên ngưng dùng IRESSA và điều trị bệnh nhân bằng các biện pháp thích hợp.

Trong một nghiên cứu dược lý dịch tể có đối chứng tại Nhật (xem phần Tác dụng ngoại ý), 3159 bệnh nhân ung thư phổi loại không tế bào nhỏ (NSCLC) đã được theo dõi trong 12 tuần khi dùng IRESSA hoặc hóa trị, các yếu tố nguy cơ phát triển bệnh phổi mô kẽ (ILD) như sau đã được xác định (bất kể bệnh nhân dùng IRESSA hoặc hóa trị) là: hút thuốc, tình trạng thể chất kém (PS ≥ 2), giảm thể tích phổi bình thường có chứng cứ chụp cắt lớp CT (≤ 50%), mới được chẩn đoán NSCLC (< 6 tháng), bệnh phổi mô kẽ (ILD) có sẵn trước, lớn tuổi (≥ 55 tuổi) và bệnh tim đồng thời. Trong số bệnh nhân bị ILD ở cả 2 nhóm điều trị thì nguy cơ tử vong cao ở nhóm bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ sau: hút thuốc, giảm thể tích phổi bình thường có chứng cứ chụp cắt lớp CT (≤ 50%), bệnh phổi mô kẽ (ILD) có sẵn trước, lớn tuổi (≥ 65 tuổi) và các vùng dính liền với màng phổi quá rộng (≥ 50%).

Tăng transaminase gan đã được ghi nhận (xem phần “Tác dụng ngoại ý”) nhưng ít khi có biểu hiện viêm gan. Vì vậy, bệnh nhân được khuyến cáo nên kiểm tra chức năng gan định kỳ. IRESSA nên được dùng thận trọng trên bệnh nhân có transaminase gan tăng nhẹ hoặc vừa. Nên xem xét ngưng dùng thuốc nếu các thay đổi này là nghiêm trọng.

Các chất gây cảm ứng với hệ men CYP3A4 có thể làm tăng chuyển hóa gefitinib và giảm nồng độ gefitinib trong huyết tương. Vì vậy, khi phối hợp với các chất gây cảm ứng CYP3A4 (như phenytoin, carbamazepine, rifampicin, barbiturate hoặc St John’s Wort) có thể làm giảm hiệu lực của thuốc (xem phần “Tương tác thuốc”).

Tăng INR (International Normalised Ratio) và/hoặc các biến cố xuất huyết đã được báo cáo ở một số bệnh nhân đang dùng warfarin (xem phần “Tương tác thuốc”). Nên thường xuyên theo dõi sự thay đổi về thời gian prothrombin (PT) hoặc INR ở bệnh nhân đang dùng warfarin.

Các thuốc làm tăng đáng kể và kéo dài độ pH dịch vị có thể làm giảm nồng độ gefitinib trong huyết tương và vì thế có thể giảm hiệu lực của thuốc (xem phần “Tương tác thuốc” và ‘Dược động học’).

Nên khuyên bệnh nhân khám bác sỹ ngay lập tức khi có:

– Bất cứ triệu chứng về mắt.

– Tiêu chảy trầm trọng hoặc dai dẳng, buồn nôn, nôn hoặc biếng ăn.

Các triệu chứng này có thể được xử trí theo bệnh cảnh lâm sàng (xem phần ‘Tác dụng ngoại ý’).

Xem thêm các phần ‘Lúc có thai và lúc nuôi con bú’ và ‘Ảnh hưởng trên khả năng lái xe và vận hành máy’.

Trong 1 nghiên cứu pha I/II sử dụng IRESSA và xạ trị ở bệnh nhân nhi mới được chẩn đoán u thần kinh đệm cuống não (brain stem glioma) hoặc u thần kinh đệm ác tính đã được cắt bỏ không hoàn toàn (incompletely resected supratentorial malignant glioma), có 4 trường hợp xuất huyết ở hệ thần kinh trung ương (trong đó có 1 trường hợp tử vong) đã được ghi nhận trong 45 bệnh nhân tham gia nghiên cứu. Một trường hợp xuất huyết ở hệ thần kinh trung ương ở trẻ u màng não thất (ependymoma) cũng được ghi nhận trong thử nghiệm dùng IRESSA đơn thuần. Không có bằng chứng nào gợi ý cho thấy khả năng tăng nguy cơ xuất huyết não trên bệnh nhân người lớn bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) đang dùng IRESSA.

Dữ liệu nghiên cứu lâm sàng pha II dùng đồng thời IRESSA và vinorelbine cho thấy IRESSA có thể làm tăng tác động giảm bạch cầu trung tính của vinorelbine.

Ảnh hưởng trên khả năng lái xe và vận hành máy: Đã có báo cáo về triệu chứng mệt mỏi suy nhược trong khi điều trị bằng IRESSA do đó các bệnh nhân có triệu chứng này nên thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy.

Lúc có thai và lúc nuôi con bú

Chưa có dữ liệu về việc dùng IRESSA cho phụ nữ có thai hoặc cho con bú. Những nghiên cứu trên súc vật đã chứng tỏ thuốc có độc tính trên hệ sinh sản. Các nghiên cứu trên súc vật cũng cho thấy gefitinib và các chất chuyển hóa đi vào sữa của chuột thí nghiệm (xem phần ‘An toàn tiền lâm sàng’).

Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản phải được khuyến cáo tránh mang thai và phụ nữ đang cho con bú phải ngưng cho con bú trong khi điều trị bằng IRESSA.

Tương tác thuốc Gefitinib

Các nghiên cứu in vitro đã chứng tỏ là gefitinib chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A4.

Dùng đồng thời gefitinib với rifampicin (chất được biết là cảm ứng mạnh CYP3A4) trên người tình nguyện khỏe mạnh đã làm giảm 83% diện tích dưới đường cong (AUC) trung bình của gefitinib so với nhóm không dùng rifampicin (xem phần ‘Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng’).

Khi dùng đồng thời gefitinib với itraconazole (chất ức chế CYP3A4) đã làm tăng 80% trị số AUC trung bình của gefitinib ở người tình nguyện khỏe mạnh. Sự gia tăng này có thể có ý nghĩa về mặt lâm sàng vì đã ghi nhận các phản ứng ngoại ý liên quan đến liều và nồng độ thuốc trong cơ thể.

Phối hợp với ranitidine ở liều làm tăng kéo dài độ pH dịch vị ≥ 5 dẫn đến kết quả làm giảm trị số AUC bình quân của gefitinib là 47% ở người tình nguyện khỏe mạnh (xem phần ‘Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng’ và ‘Dược động học’).

Tăng INR và/hoặc các biến cố xuất huyết đã được báo cáo ở một vài bệnh nhân dùng warfarin (xem phần ‘Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng’).

Tác dụng ngoại ý

Các phản ứng ngoại ý do thuốc (ADR) thông thường nhất được ghi nhận xảy ra trên > 20% bệnh nhân là tiêu chảy và phản ứng trên da (bao gồm nổi mẩn, mụn, da khô và ngứa). Các phản ứng ngoại ý do thuốc thường xuất hiện trong tháng đầu điều trị và nói chung có thể tự hết. Khoảng 8% bệnh nhân bị một phản ứng ngoại ý trầm trọng (độ 3 và 4 theo Tiêu chuẩn Đánh giá Độc tính Thường gặp-CTC: Common Toxicity Criteria). Tuy nhiên, chỉ có 3% bệnh nhân là phải ngưng điều trị do phản ứng ngoại ý.

Các phản ứng ngoại ý do thuốc (ADR) được liệt kê theo tần suất trong Bảng 1 dựa trên tỷ lệ các báo cáo biến cố ngoại ý có so sánh trong dữ liệu gộp thử nghiệm lâm sàng pha III ISEL và INTEREST (1855 bệnh nhân điều trị bằng IRESSA). Không tính đến tần suất các báo cáo giữa các nhóm điều trị so sánh hoặc khả năng nhà khảo sát đã xem xét có liên quan đến thuốc nghiên cứu hay không.

Tần suất ADR liên quan đến các trị số xét nghiệm bất thường dựa trên bệnh nhân có Tiêu chuẩn đánh giá độc tính thường gặp (CTC: Common Toxicity Criteria) thay đổi từ 2 độ trở lên so với trị số ban đầu ở các tham số xét nghiệm liên quan.

Liều lượng và cách dùng thuốc Gefitinib

Liều khuyến cáo IRESSA là 1 viên 250mg, ngày 1 lần, uống trong hoặc ngoài bữa ăn.

Cũng có thể phân tán viên thuốc trong nửa ly nước uống (không chứa carbonate). Không sử dụng các loại chất lỏng khác. Thả viên thuốc vào nước, không được nghiền, khuấy đều cho đến khi viên thuốc phân tán hoàn toàn (khoảng 10 phút) và uống dịch ngay lập tức. Tráng ly với nửa ly nước và uống. Cũng có thể dùng dịch qua ống thông mũi-dạ dày.

IRESSA không khuyến cáo dùng ở trẻ em hoặc trẻ vị thành niên vì chưa nghiên cứu tính an toàn và hiệu quả của thuốc trên nhóm bệnh nhân này. Không cần điều chỉnh liều theo tuổi tác, thể trọng, giới tính, chủng tộc hoặc chức năng thận hoặc bệnh nhân suy gan trung bình đến nặng do di căn gan (xem phần Dược động học).

Sự điều chỉnh liều: Bệnh nhân bị tiêu chảy do kém dung nạp hoặc có phản ứng ngoại ý trên da có thể được kiểm soát thành công khi ngưng dùng thuốc trong một thời gian ngắn (# 14 ngày) và sau đó dùng trở lại liều 250mg (xem phần “Tác dụng ngoại ý”).

Quá liều thuốc Gefitinib

Không có trị liệu đặc biệt trong trường hợp dùng quá liều IRESSA và chưa xác định được các triệu chứng quá liều. Tuy nhiên, trong nghiên cứu lâm sàng pha I, một số ít bệnh nhân đã được điều trị bằng liều lên đến 1000mg/ngày. Đã ghi nhận sự tăng tần suất và mức độ trầm trọng của một số phản ứng ngoại ý, chủ yếu là tiêu chảy và ban đỏ da. Các phản ứng ngoại ý do dùng quá liều nên được điều trị triệu chứng; đặc biệt tình trạng tiêu chảy nặng nên được kiểm soát thích hợp.

Bảo quản

Không bảo quản quá 30oC. Bảo quản trong bao bì gốc.

Hiện chúng tôi chưa cập nhật được thông tin giá bán thuốc Gefitinib, Nếu bạn đã từng mua và sử dụng xin hãy để lại thông tin trong phần “Bình luận” bên dưới giúp mọi người có thêm tham khảo.