Imatinib

Tham khảo từ biệt dược: Glivec
Nhà sản xuất: Novartis Pharma
Thành phần mỗi viên: Imatinib (dưới dạng mesylate) 100mg hoặc 400mg.

Dược lực

Imatinib là một chất ức chế protein tyrosine kinase là chất ức chế mạnh breakpoint cluster region-Abelson (Bcr-Abl) tyrosine kinase in vitro, trong tế bào, in vivo. Hợp chất này ức chế chọn lọc sự tăng sinh và tạo ra tế bào chết trong dòng tế bào Bcr-Abl dương tính cũng như những tế bào mới của bệnh bạch cầu từ những bệnh nhân bị CML với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính và bệnh nhân bị bệnh bạch cầu nguyên bào lymphô cấp (ALL). Trong các thử nghiệm về biến đổi khuẩn lạc, sử dụng các mẫu máu ngoại biên và tủy xương ex vivo, imatinib cho thấy ức chế chọn lọc các khuẩn lạc Bcr-Abl dương tính ở những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn.

In vivo hợp chất này cho thấy tác dụng chống u như một đơn chất trong các mô hình ở động vật sử dụng tế bào u Bcr-Abl dương tính.

Imatinib còn là một chất ức chế thụ thể tyrosin kinase đối với yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (PDGF) và yếu tố tế bào mầm (SCF), c-Kit, và ức chế PDGF và SCF qua trung gian tế bào. In vitro, imatinib ức chế sự tăng sinh và tạo ra tế bào chết trong tế bào khối u mô đệm dạ dày ruột (GIST), biểu thị một sự đột biến kit hoạt động. Sự hoạt hóa PDGFR hoặc Abl protein tyrosin kinase như là hậu quả của sự kết hợp thành các protein khác nhau hoặc sự sản xuất các thành phần của PDGF cho thấy sự liên quan về sinh bệnh học của MDS/MPD, HES/CEL và DFSP. Hơn nữa sự hoạt hóa cơ bản của c-Kit hoặc PDRFG cho thấy sự liên quan về sinh bệnh học của u dưỡng bào hệ thống (SM). Imatinib ức chế việc báo hiệu và tăng sinh tế bào do rối loạn điều chỉnh hoạt động của PDGFR, Kit và Abl kinase.

Dược động học

Dược động học của Glivec

Dược động học của Glivec được đánh giá ở mức liều 25-1.000mg. Biểu đồ dược động học trong huyết tương được phân tích vào ngày thứ nhất và ngày thứ 7 hoặc ngày thứ 28 mà ở thời điểm đó nồng độ trong huyết tương đạt được trạng thái ổn định.

Hấp thu

Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình đối với imatinib là 98%. Hệ số biến thiên diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) của imatinib trong huyết tương ở mức 40% đến 60% sau khi dùng một liều uống. Khi ăn bữa ăn có nhiều chất béo, tỷ lệ hấp thu imatinib giảm tối thiểu [giảm 11% về nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) và kéo dài thời gian đạt nồng độ cao nhất trong huyết tương (tmax) đến 1,5 giờ], giảm nhẹ diện tích dưới đường cong nồng độ (7,4%) so với tình trạng đói.

Phân bố

Ở các nồng độ imatinib trên lâm sàng, tỷ lệ gắn với protein huyết tương khoảng 95% trên cơ sở các thực nghiệm in vitro, hầu hết gắn với albumin và alpha-acid-glycoprotein, gắn ít với lipoprotein.

Chuyển hóa

Chất chuyển hóa chính lưu thông ở người là chất dẫn xuất piperazine N-khử methyl (CGP71588) mà in vitro cho thấy hiệu lực tương tự như chất gốc. Diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết tương đối với chất chuyển hóa này được thấy chỉ bằng 16% diện tích dưới đường cong nồng độ của imatinib. Sự gắn với protein huyết tương của chất chuyển hóa N-khử methyl tương tự như chất gốc.

Thải trừ

Dựa trên sự phục hồi của thuốc sau khi uống một liều imatinib có gắn phóng xạ 14C, khoảng 81% liều được thải trừ trong vòng 7 ngày trong phân (68% liều) và nước tiểu (13% liều). Lượng imatinib không đổi chiếm 25% liều (5% trong nước tiểu, 20% trong phân), phần còn lại là các chất chuyển hóa.

Dược động học trong huyết tương

Sau khi cho những người tình nguyện khỏe mạnh dùng thuốc đường uống, thời gian bán hủy (t½) khoảng 18 giờ cho thấy là liều 1 lần/ngày là phù hợp. Sự tăng diện tích dưới đường cong nồng độ trung bình là tuyến tính với việc tăng liều và tỷ lệ với liều ở mức 25-1.000mg imatinib sau khi dùng đường uống. Không có sự thay đổi về động học của imatinib khi dùng liều lặp lại, và sự tích lũy gấp 1,5-2,5 lần ở trạng thái ổn định khi dùng liều 1 lần/ngày.

Dược động học trên nhóm nghiên cứu

Dựa trên phân tích dược động học trên nhóm nghiên cứu, có một tác dụng nhỏ của tuổi trên thể tích phân bố (tăng 12% ở bệnh nhân > 65 tuổi). Thay đổi này không được cho là có ý nghĩa lâm sàng. Tác dụng của thể trọng trên hệ số thanh thải imatinib như trường hợp đối với một bệnh nhân cân nặng 50 kg, hệ số thanh thải trung bình sẽ là 8,5 L/giờ, trong khi một bệnh nhân cân nặng 100 kg thì hệ số thanh thải sẽ đến 11,8 L/giờ. Những thay đổi này không được xem là đủ để bảo đảm cho việc điều chỉnh liều dựa trên kg thể trọng. Không có ảnh hưởng của giới tính đối với động học của imatinib.

Phân tích thêm về PK ở nhóm nghiên cứu trong nghiên cứu giai đoạn III trên bệnh nhân bệnh bạch cầu tủy mạn mới được chẩn đoán cho thấy là tác dụng hiệp biến và phối hợp thuốc trên cả hệ số thanh thải và thể tích phân bố dường như là nhỏ và không đủ rõ để bảo đảm cho việc điều chỉnh liều.

Dược động học trên trẻ em

Giống như ở bệnh nhân người lớn, imatinib được hấp thu nhanh sau khi dùng đường uống đối với bệnh nhi ở cả 2 nghiên cứu giai đoạn I và giai đoạn II. Liều dùng cho trẻ em 260mg/m2 đã đạt được sự tồn lưu thuốc như khi dùng liều 400mg ở người lớn, và liều 340mg/m2 đã đạt được sự tồn lưu thuốc như khi dùng liều 600mg ở người lớn. Khi so sánh diện tích dưới đường cong nồng độ AUC(0-24)vào ngày thứ 8 và ngày thứ nhất với mức liều 340mg/m2 đã phát hiện sự tích lũy thuốc gấp 1,7 lần sau khi dùng liều lặp lại 1 lần/ngày.

Suy chức năng cơ quan

Imatinib và các chất chuyển hóa của nó không được bài tiết qua thận ở một mức độ đáng kể. Những bệnh nhân bị suy thận nhẹ và trung bình dường như có sự tồn lưu thuốc trong huyết tương cao hơn so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Sự tăng này gấp khoảng 1,5 – 2 lần, tương ứng với tăng 1,5 lần nồng độ AGP trong huyết tương là chất mà imatinib gắn kết mạnh. Hệ số thanh thải imatinib dạng tự do có lẽ giống nhau giữa bệnh nhân bị suy thận và bệnh nhân có chức năng thận bình thường, vì sự bài tiết qua thận chỉ là đường thải trừ thứ yếu đối với imatinib (xem phần LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG, CHÚ Ý ĐỀ PHÒNG và DƯỢC ĐỘNG HỌC).

Mặc dù các kết quả phân tích dược động học cho thấy là có sự thay đổi đáng kể giữa các bệnh nhân, sự tồn lưu imatinib trung bình không tăng ở bệnh nhân có các mức độ rối loạn chức năng gan khác nhau khi so sánh với bệnh nhân có chức năng gan bình thường (xem phần LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG, CHÚ Ý ĐỀ PHÒNG, TÁC DỤNG NGOẠI Ý, DƯỢC LỰC HỌC và DƯỢC ĐỘNG HỌC).

An toàn tiền lâm sàng

Imatinib đã được đánh giá trong các nghiên cứu về dược lý an toàn, độc tính liều lặp lại, độc tính gen và độc tính đối với sinh sản. Các cơ quan đích có liên quan với tác dụng dược lý của imatinib bao gồm tủy xương, máu ngoại vi, mô lymphô, tuyến sinh dục và đường tiêu hóa. Các cơ quan đích khác bao gồm gan và thận.

Imatinib có độc tính đối với phôi và gây quái thai ở chuột cống.

Trong một nghiên cứu 2 năm về tính gây ung thư trên chuột cống dùng imatinib liều 15, 30 và 60mg/kg/ngày đã dẫn đến giảm có ý nghĩa thống kê về thời gian sống của chuột đực ở liều 60mg/kg/ngày và chuột cái ở liều ≥ 30mg/kg/ngày. Khám nghiệm mô bệnh học chuột đã chết phát hiện bệnh cơ tim (cả hai giống), bệnh thận tiến triển mạn tính (chuột cái) và u nhú tuyến bao quy đầu là các nguyên nhân chính gây tử vong hoặc là lý do giết chuột để nghiên cứu. Các cơ quan đích có những thay đổi về u tân sinh là thận, bàng quang, niệu đạo, tuyến bao quy đầu và tuyến âm vật, ruột non, tuyến cận giáp, tuyến thượng thận và dạ dày không có tế bào tuyến. Các mức liều chưa quan sát thấy tác động (NOEL) đối với các cơ quan đích khác nhau về các tổn thương u tân sinh đã được xác định như sau: 30mg/kg/ngày đối với thận, bàng quang, niệu đạo, ruột non, tuyến cận giáp, tuyến thượng thận và dạ dày không có tế bào tuyến, và 15mg/kg/ngày đối với tuyến bao quy đầu và tuyến âm vật.

U nhú/ung thư biểu mô tuyến bao quy đầu/âm vật đã được ghi nhận ở liều 30 và 60mg/kg/ngày, tương ứng với khoảng 0,5 đến 4 lần lượng thuốc tồn lưu hàng ngày ở người (dựa trên diện tích dưới đường cong nồng độ) khi dùng liều 400mg/ngày hoặc khoảng 0,3 đến 2,4 lần lượng thuốc tồn lưu hàng ngày ở trẻ em (dựa trên diện tích dưới đường cong nồng độ) khi dùng liều 340mg/m2. U tuyến thận/ung thư thận, u nhú bàng quang và niệu đạo, ung thư tuyến ruột non, u tuyến cận giáp, u tủy tuyến thượng thận lành tính và ác tính và ung thư biểu mô/u nhú dạ dày không có tế bào tuyến đã được ghi nhận khi dùng liều 60mg/kg/ngày.

Chưa rõ có sự liên quan của các phát hiện này trong nghiên cứu về tính gây ung thư ở chuột cống đối với người. Phân tích các dữ liệu về độ an toàn từ các thử nghiệm lâm sàng và các báo cáo phản ứng phụ tự phát không thấy dấu hiệu tăng tỷ lệ ác tính nói chung ở bệnh nhân được điều trị bằng imatinib so với nhóm nghiên cứu nói chung.
Các tổn thương không phải u tân sinh không được ghi nhận trong các nghiên cứu tiền lâm sàng sớm là hệ tim mạch, tụy, cơ quan nội tiết và răng. Những thay đổi quan trọng nhất bao gồm phì đại tim và giãn tim, dẫn đến dấu hiệu suy tim ở một số động vật.

Chỉ định

Glivec được chỉ định để

– điều trị bệnh nhân người lớn và trẻ em bị bệnh bạch cầu tủy mạn (CML) mới được chẩn đoán (về sử dụng cho bệnh nhi xem phần LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG).

– điều trị bệnh nhân người lớn và trẻ em bị bệnh bạch cầu tủy mạn trong cơn nguyên bào, giai đoạn cấp tính hoặc giai đoạn mạn tính sau khi đã thất bại với điều trị interferon-alpha (về sử dụng cho bệnh nhi xem phần LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG).

– điều trị bệnh nhân người lớn bị bệnh bạch cầu nguyên bào lymphô cấp với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+ ALL) được sử dụng hóa liệu pháp.

– điều trị bệnh nhân người lớn bị bệnh bạch cầu nguyên bào lymphô cấp với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính tái phát hoặc kháng lại khi dùng đơn trị liệu.

– điều trị bệnh nhân người lớn bị bệnh loạn sản tủy/tăng sinh tủy xương (MDS/MPD) có liên quan tới sự sắp xếp lại gen của thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (PDGFR).

– điều trị bệnh nhân người lớn bị bệnh lý dưỡng bào hệ thống (SM) không có đột biến D816V c-Kit hoặc chưa biết tình trạng đột biến c-Kit.

– điều trị bệnh nhân người lớn bị hội chứng tăng bạch cầu ái toan (HES) và/hoặc bệnh bạch cầu mạn tế bào ái toan(CEL).

– điều trị bệnh nhân người lớn bị u mô đệm dạ dày ruột (GIST) ác tính không thể cắt bỏ và/hoặc đã di căn.

– điều trị bổ trợ cho bệnh người lớn sau phẫu thuật cắt bỏ GIST.

– điều trị bệnh nhân người lớn bị u sarcom xơ da (DFSP) không thể cắt bỏ, tái phát và/hoặc đã di căn.

Hiệu quả của Glivec dựa trên tỷ lệ đáp ứng chung về huyết học và di truyền học tế bào và số bệnh nhân sống sót không có tiến triển trong nhóm CML, tỷ lệ đáp ứng về huyết học và di truyền học tế bào trong nhóm Ph+ ALL, MDS/MPD, tỉ lệ đáp ứng về huyết học trong nhóm SM, HES/CEL, về tỷ lệ đáp ứng với mục tiêu và số bệnh nhân sống sót không có tiến triển trong nhóm GIST không thể cắt bỏ và/hoặc đã di căn, về số bệnh nhân sống sót không có tái phát trong nhóm điều trị bổ trợ GIST, và tỷ lệ đáp ứng với mục tiêu trong nhóm DFSP (xem phần DƯỢC LỰC HỌC). Từ các thử nghiệm có kiểm chứng cho thấy tỉ lệ sống sót tăng chỉ ở nhóm CML giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán và GIST.

Liều dùng

Việc điều trị nên được bắt đầu bởi một bác sĩ có kinh nghiệm trong việc điều trị bệnh nhân bị các u ác tính về huyết học và các sarcom ác tính, khi thích hợp.

Nên uống liều được kê đơn cùng với bữa ăn và một ly nhiều nước. Liều 400mg hoặc 600mg nên dùng một lần/ngày trong khi liều 800mg/ngày nên dùng dưới dạng 400mg, 2 lần/ngày, vào buổi sáng và buổi tối.

Đối với những bệnh nhân không thể nuốt viên nén bao phim, có thể hòa viên nén vào một ly nước hoặc nước táo. Số viên cần dùng nên được cho vào một lượng thức uống thích hợp (khoảng 50 mL cho 1 viên 100mg và 200 mL cho 1 viên 400mg) và khuấy bằng muỗng. Hỗn dịch phải được dùng ngay sau khi viên nén đã tan rã hoàn toàn.

Liều dùng đối với bệnh CML

Liều Glivec khuyến cáo là 400mg/ngày đối với bệnh nhân bị bệnh CML giai đoạn mạn tính và 600mg/ngày đối với bệnh nhân trong giai đoạn cấp tính hoặc cơn nguyên bào.

Cần tiếp tục điều trị chừng nào vẫn còn có lợi cho bệnh nhân.

Có thể xem xét tăng liều từ 400mg đến 600mg hoặc 800mg ở bệnh nhận bị bệnh giai đoạn mạn tính, hoặc từ 600mg đến tối đa 800mg/ngày ở bệnh nhân trong giai đoạn cấp tính hoặc cơn nguyên bào khi không có phản ứng phụ nặng và giảm bạch cầu trung tính hoặc giảm tiểu cầu nặng không liên quan đến bệnh bạch cầu trong những tình trạng sau đây: tiến triển bệnh (ở bất kỳ thời điểm nào), không đạt được đáp ứng huyết học thỏa đáng sau ít nhất 3 tháng điều trị, không đạt được đáp ứng di truyền học tế bào sau 12 tháng điều trị, hoặc mất đáp ứng về huyết học và/hoặc di truyền học tế bào đã đạt được trước đây.

Liều dùng cho trẻ em nên dựa trên diện tích bề mặt cơ thể (mg/m2). Liều 340mg/m2/ngày được khuyến cáo cho trẻ em bị bệnh bạch cầu tủy mạn giai đoạn mạn tính và giai đoạn tiến triển (không được vượt quá tổng liều 600mg/ngày). Có thể điều trị một liều 1 lần/ngày hoặc một cách khác là liều hàng ngày có thể chia làm 2 lần dùng – một lần vào buổi sáng và một lần vào buổi tối. Liều dùng khuyến cáo hiện nay được dựa trên một số lượng nhỏ bệnh nhi (xem phần DƯỢC LỰC HỌC và DƯỢC ĐỘNG HỌC). Chưa có kinh nghiệm về việc dùng Glivec cho trẻ em dưới 2 tuổi.

Liều dùng đối với bệnh Ph+ ALL

Liều Glivec khuyến cáo là 600mg/ngày cho bệnh nhân bị Ph+ ALL.
Liều dùng đối với bệnh MDS/MPD
Liều Glivec khuyến cáo là 400mg/ngày cho bệnh nhân bị MDS/MPD
Liều dùng đối với bệnh SM

Liều Glivec khuyến cáo là 400mg/ngày cho bệnh nhân bị SM không có đột biến D816V c-Kit. Nếu tình trạng đột biến c-Kit chưa được biết đến hoặc không có sẵn, điều trị Glivec với liều 400mg/ngày có thể được xem xét cho bệnh nhân bị SM không đáp ứng đầy đủ với các trị liệu khác.

Đối với bệnh nhân bị SM kết hợp với tăng bạch cầu ưa eosin, một bệnh huyết học dòng vô tính có liên quan đến fusion kinase FIP1L1-PDGFR-alpha, liều khởi đầu 100mg/ngày được khuyến cáo. Việc tăng liều từ 100mg lên 400mg cho những bệnh nhân này có thể được xem xét khi không bị các tác dụng phụ của thuốc, nếu việc đánh giá cho thấy rằng đáp ứng với điều trị là chưa đầy đủ.

Liều dùng đối với bệnh HES/CEL

Liều Glivec khuyến cáo là 400mg/ngày cho bệnh nhân bị HES/CEL.

Đối với bệnh nhân bị HES/CEL với FIP1L1-PDGFR-alpha fusion kinase đã được chứng minh, liều khởi đầu 100mg/ngày được khuyến cáo. Việc tăng liều từ 100mg lên 400mg cho những bệnh nhân này có thể được xem xét khi không bị các tác dụng phụ của thuốc, nếu việc đánh giá cho thấy rằng đáp ứng với điều trị là chưa đầy đủ.

Cần tiếp tục điều trị chừng nào vẫn còn có lợi cho bệnh nhân.

Liều dùng đối với bệnh GIST

Liều Glivec khuyến cáo là 400mg/ngày cho bệnh nhân bị GIST ác tính không thể cắt bỏ và/hoặc đã di căn.

Có thể xem xét tăng liều từ 400mg đến 600mg hoặc 800mg cho bệnh nhân khi không có các phản ứng phụ nếu đánh giá thấy đáp ứng điều trị không đầy đủ.

Việc điều trị Glivec cho bệnh nhân bị GIST nên tiếp tục khi bệnh vẫn tiến triển.

Liều Glivec khuyến cáo là 400mg/ngày để điều trị bổ trợ cho bệnh người lớn sau phẫu thuật cắt bỏ GIST. Thời gian điều trị tối ưu với Glivec cho điều trị bổ trợ chưa được biết đến.

Liều dùng đối với bệnh DFSP

Liều Glivec khuyến cáo là 800mg/ngày cho bệnh nhân bị DFSP.

Điều chỉnh liều đối với các phản ứng phụ

Phản ứng phụ không thuộc huyết học

Nếu có một phản ứng phụ nặng không thuộc huyết học xảy ra khi dùng Glivec, phải ngừng điều trị cho đến khi trường hợp này được giải quyết. Sau đó có thể điều trị trở lại khi thích hợp tùy thuộc vào độ nặng ban đầu của phản ứng phụ đó.
Nếu nồng độ bilirubin tăng > 3 x giới hạn trên của mức bình thường (IULN) hoặc transaminase gan tăng > 5 x IULN, phải ngừng Glivec cho đến khi nồng độ bilirubin trở về < 1,5 x IULN và nồng độ transaminase trở về < 2,5 x IULN. Sau đó có thể tiếp tục điều trị Glivec với liều hàng ngày đã được giảm. Ở người lớn, nên giảm liều từ 400mg xuống 300mg, hoặc từ 600mg xuống 400mg, hoặc từ 800mg xuống 600mg, và trẻ em từ 340mg/m2/ngày xuống 260mg/m2/ngày.

Phản ứng phụ về huyết học

Khuyến cáo giảm liều hoặc ngừng điều trị đối với giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu nặng được biểu thị trong bảng dưới đây.

Trẻ em

Chưa có kinh nghiệm về việc sử dụng Glivec cho trẻ em dưới 2 tuổi bị bệnh bạch cầu tủy mạn. Chỉ có rất ít kinh nghiệm về việc sử dụng Glivec cho trẻ em dưới 3 tuổi ở các chỉ định khác.

Suy gan

Imatinib được chuyển hóa chủ yếu qua gan. Bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan nhẹ, trung bình hoặc nặng nên dùng liều thấp nhất được khuyến cáo là 400mg/ngày. Liều này có thể giảm xuống nếu không được dung nạp (xem phần CHÚ Ý ĐỀ PHÒNG, TÁC DỤNG NGOẠI Ý, DƯỢC LỰC HỌC và DƯỢC ĐỘNG HỌC).

Suy thận

Imatinib và các chất chuyển hóa của nó không được bài tiết đáng kể qua thận. Do hệ số thanh thải thận của imatinib không đáng kể, sự giảm hệ số thanh thải thuốc ở dạng tự do không thể xảy ra trên bệnh nhân bị suy thận. Những bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận nhẹ hoặc trung bình nên dùng liều khởi đầu thấp nhất được khuyến cáo là 400mg/ngày. Mặc dù thông tin còn rất hạn chế (xem phần DƯỢC LỰC HỌC và DƯỢC ĐỘNG HỌC), những bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận nặng hoặc đang thẩm phân máu cũng có thể khởi đầu với liều tương tự là 400mg. Tuy nhiên, khuyến cáo thận trọng đối với những bệnh nhân này. Liều này có thể giảm xuống nếu không được dung nạp, hoặc tăng lên nếu thiếu hiệu quả (xem phần CHÚ Ý ĐỀ PHÒNG).

Bệnh nhân cao tuổi

Không quan sát thấy sự khác biệt đáng kể về dược động học liên quan đến tuổi ở bệnh nhân người lớn trong các thử nghiệm lâm sàng bao gồm trên 20% bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên. Không cần liều khuyến cáo đặc biệt cho bệnh nhân cao tuổi.

Quá Liều

Chưa có nhiều kinh nghiệm về việc sử dụng các liều cao hơn liều điều trị. Các trường hợp riêng lẻ về quá liều Glivec đã được báo cáo một cách tự phát hoặc trong y văn. Nhìn chung kết quả được báo cáo với các trường hợp này là có cải thiện hoặc hồi phục. Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân phải được theo dõi và có các biện pháp điều trị hỗ trợ thích hợp.

Các biểu hiện được báo cáo ở các khoảng liều khác nhau như sau:

• Quá liều ở người lớn:

Từ 1.200 đến 1.600mg (với khoảng thời gian khác nhau từ 1 đến 10 ngày): Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, phát ban, ban đỏ, phù, sưng tấy, mệt mỏi, co cứng cơ, giảm tiểu cầu, giảm toàn thể huyết cầu, đau bụng, đau đầu, giảm ngon miệng. Từ 1.800 đến 3.200mg (tương đương với 3.200mg/ngày trong 6 ngày): yếu ớt, đau cơ, tăng CPK, tăng bilirubin, đau dạ dày ruột. 6.400mg (liều duy nhất): Một trường hợp trong y văn được báo cáo, bệnh nhân bị buồn nôn, nôn, đau bụng, sốt, sưng tấy mặt, giảm lượng bạch cầu trung tính, tăng các transaminase.

Từ 8 đến 10 g (liều duy nhất): Nôn và đau dạ dày ruột đã được báo cáo.

• Quá liều ở trẻ em:

Một bé trai 3 tuổi dùng liều duy nhất 400mg bị nôn, tiêu chảy và chán ăn và một bé trai 3 tuổi khác dùng liều duy nhất 980mg bị giảm lượng bạch cầu và tiêu chảy.

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc với bất kỳ thành phần nào của tá dược.

Lúc có thai và lúc nuôi con bú

• Có thai: Chưa có đủ dữ liệu về việc sử dụng imatinib trên phụ nữ mang thai. Tuy nhiên các nghiên cứu ở động vật cho thấy độc tính đối với sự sinh sản (xem phần AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG) và nguy cơ tiềm tàng đối với thai nhi vẫn chưa được rõ. Không nên dùng Glivec trong thai kỳ trừ khi thật sự cần thiết. Nếu phải dùng thuốc trong thời kỳ mang thai, bệnh nhân phải được thông báo về nguy cơ có thể có đối với thai nhi.

• Phụ nữ có khả năng mang thai: Phụ nữ có khả năng mang thai phải được khuyên dùng một thuốc ngừa thai có hiệu quả trong thời gian điều trị Glivec.

• Cho con bú: Cả imatinib và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó đều có thể được bài tiết vào sữa mẹ. Tỉ lệ sữa huyết tương được xác định là 0,5 với imatinib và 0,9 với chất chuyển hóa, cho thấy một lượng bài tiết lớn hơn của chất chuyển hóa vào trong sữa mẹ. Xem xét về nồng độ kết hợp của imatinib và chất chuyển hóa và lượng sữa tối đa hàng ngày trẻ bú vào thì tổng lượng thuốc hấp thu được coi là thấp (khoảng 10% liều điều trị). Tuy nhiên, do các tác động của việc hấp thu liều thấp imatinib ở trẻ nhỏ chưa được biết đến, những phụ nữ đang dùng Glivec không nên cho con bú.

Tương tác thuốc

Những thuốc có thể làm thay đổi nồng độ imatinib trong huyết tương

Những thuốc có thể làm tăng nồng độ imatinib trong huyết tương

Những chất làm ức chế hoạt động của cytochrome P450 isoenzyme CYP3A4 (ví dụ ketoconazole, itraconazole, erythromycin, clarithromycin) có thể làm giảm sự chuyển hóa và làm tăng nồng độ imatinib. Có sự tăng đáng kể về sự tồn lưu imatinib (nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) trung bình của imatinib tăng 26% và diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) của imatinib tăng (40%) ở những người khỏe mạnh khi thuốc được dùng đồng thời với liều đơn ketoconazole (một chất ức chế CYP3A4). Nên thận trọng khi dùng Glivec với các chất ức chế nhóm CYP3A4.

Những thuốc có thể làm giảm nồng độ imatinib trong huyết tương

Những chất gây cảm ứng hoạt động của CYP3A4 có thể làm tăng sự chuyển hóa và làm giảm nồng độ imatinib trong huyết tương. Việc dùng đồng thời các thuốc gây cảm ứng CYP3A4 (ví dụ dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampicin, phenobarbital hoặc hypericum perforatum – còn được biết là St. John’s Wort) có thể làm giảm đáng kể sự tồn lưu Glivec. Điều trị trước cho 14 người tình nguyện khỏe mạnh với nhiều liều rifampicin 600mg/ngày trong vòng 8 ngày, sau đó dùng liều đơn Glivec 400mg, sự thanh thải khi dùng Glivec liều uống tăng lên gấp 3,8 lần (90% khoảng tin cậy = gấp 3,5 đến 4,3 lần), điều này biểu thị sự giảm Cmax trung bình là 54%, AUC(0-24) là 68% và AUC(0-α) là 74% khi không điều trị rifampicin. Các kết quả tương tự cũng được quan sát thấy ở những bệnh nhân bị u thần kinh đệm ác tính được điều trị với Glivec trong khi đang dùng các thuốc chống động kinh gây cảm ứng enzyme (EIAED) như carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin, fosphenytoin, phenobarbital và primidone. AUC huyết tương của imatinib giảm 73% so với những bệnh nhân không dùng EIAED. Trong hai nghiên cứu đã được công bố, dùng đồng thời imatinib và một sản phẩm chứa St. John’s Wort dẫn đến giảm 30 đến 32% AUC của Glivec. Ở những bệnh nhân được chỉ định dùng rifampicin hoặc các chất gây cảm ứng CYP3A4 khác, nên xem xét dùng các thuốc điều trị ít có khả năng gây cảm ứng enzyme.

Những thuốc có thể bị thay đổi nồng độ trong huyết tương do Glivec

Imatinib làm tăng Cmax trung bình gấp 2 lần và AUC của simvastatin (cơ chất CYP3A4) gấp 3,5 lần, cho thấy sự ức chế CYP3A4 bởi imatinib. Vì vậy, khuyến cáo thận trọng khi dùng Glivec với các cơ chất CYP3A4 có phạm vi điều trị hẹp (ví dụ cyclosporin hoặc pimozide). Glivec có thể làm tăng nồng độ của các thuốc khác chuyển hóa CYP3A4 (ví dụ triazolo-benzodiazepine, thuốc chẹn kênh dihydropyridine canxi, một số chất ức chế HMG-CoA reductase tức là các statin, v.v…)

Imatinib cũng ức chế hoạt động CYP2C9 và CYP2C19 in vitro. Đã quan sát thấy thời gian prothrombin (PT) kéo dài sau khi dùng đồng thời với warfarin. Vì vậy khi dùng coumarin, cần theo dõi thời gian prothrombin một thời gian ngắn lúc khởi đầu và lúc kết thúc điều trị Glivec và khi thay đổi liều. Một cách khác là nên cân nhắc sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp.

In vitro, Glivec ức chế hoạt động của cytochrome P450 isoenzyme CYP2D6 ở nồng độ tương tự như nồng độ ảnh hưởng đến hoạt động của CYP3A4. Imatinib 400mg 2 lần/ngày có tác dụng ức chế yếu sự chuyển hóa metoprolol qua trung gian CYP2D6, Cmax và AUC của metoprolol tăng khoảng 23%. Dùng đồng thời imatinib với chất nền CYP2D6 như metoprolol dường như không phải là yếu tố nguy cơ gây tương tác thuốc-thuốc và việc điều chỉnh liều có thể là không cần thiết. In vitro, Glivec ức chế paracetamol/acetaminophen O-glucuronide hóa (trị số Ki 58,5 micromol/L ở các nồng độ điều trị) (xem phần Chú ý đề phòng).

Tương kỵ

Chưa được ghi nhận.

Tác dụng ngoại ý

Bệnh nhân ở các giai đoạn tiến triển của những bệnh ác tính có thể có nhiều tình trạng y khoa phức tạp làm cho khó đánh giá nguyên nhân của các phản ứng phụ do có nhiều triệu chứng liên quan đến bệnh đang mắc phải, tiến triển của bệnh và việc dùng phối hợp với nhiều thuốc khác.

Nói chung Glivec được dung nạp tốt khi dùng liều uống hàng ngày lâu dài trên bệnh nhân bị CML kể cả trên bệnh nhi. Đa số bệnh nhân người lớn gặp các phản ứng phụ vào một thời điểm nào đó, nhưng hầu hết đều ở mức độ nhẹ đến trung bình, và trong các thử nghiệm lâm sàng thì việc ngừng thuốc do các phản ứng phụ liên quan đến thuốc được quan sát thấy ở 2,4% bệnh nhân mới được chẩn đoán, 4% bệnh nhân ở cuối giai đoạn mạn tính sau khi đã thất bại với điều trị bằng interferon, 4% bệnh nhân ở giai đoạn cấp tính sau khi đã thất bại với điều trị bằng interferon và 5% bệnh nhân trong cơn nguyên bào sau khi đã thất bại với điều trị bằng interferon. Trong nghiên cứu về GIST (B2222), ngừng dùng Glivec do các phản ứng phụ liên quan đến thuốc gặp ở 4% bệnh nhân.

Các phản ứng phụ tương tự nhau trong tất cả các chỉ định, trừ 2 trường hợp. Có ít trường hợp ức chế tủy xương ở nhóm bị GIST và xuất huyết trong khối u chỉ gặp ở nhóm bị GIST (xem phần CHÚ Ý ĐỀ PHÒNG). Các phản ứng phụ liên quan đến thuốc thường được báo cáo nhất là buồn nôn nhẹ, nôn, tiêu chảy, đau cơ, co cứng cơ và ban là những trường hợp dễ xử lý. Phù bề mặt là dấu hiệu thường gặp trong tất cả nghiên cứu và được mô tả chủ yếu là phù quanh hốc mắt và phù chi dưới. Tuy nhiên các dạng phù này hiếm khi nặng và có thể điều trị bằng thuốc lợi tiểu, các biện pháp hỗ trợ khác, hoặc giảm liều Glivec ở một số bệnh nhân.

Tổng tỉ lệ các tác dụng phụ ở tất cả các mức độ và tỉ lệ tác dụng phụ nặng là như nhau giữa các nhóm điều trị 400mg và 800mg ngoại trừ phù được báo cáo là gặp nhiều hơn ở nhóm 800mg trong các nghiên cứu giai đoạn III trên bệnh nhân bị GIST ác tính không thể cắt bỏ hoặc đã di căn (các nghiên cứu SWOG, EORTS).

Khi dùng kết hợp imatinib với hóa liệu pháp liều cao trên bệnh nhân bị Ph+ ALL, đã quan sát thấy nhiễm độc gan tạm thời dưới dạng tăng transaminase và tăng bilirubin máu.

Các phản ứng phụ khác như tràn dịch màng phổi, cổ trướng, phù phổi và tăng cân nhanh có hoặc không phù bề mặt có thể được mô tả chung là “ứ dịch”. Những phản ứng này thường có thể xử trí bằng cách ngừng Glivec tạm thời và/hoặc dùng thuốc lợi tiểu và/hoặc các biện pháp chăm sóc hỗ trợ thích hợp khác. Tuy nhiên, một vài phản ứng phụ trong số này có thể nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng và một vài bệnh nhân có cơn nguyên bào đã chết với một bệnh cảnh lâm sàng phức tạp gồm tràn dịch màng phổi, suy tim xung huyết và suy thận.

Các phản ứng phụ (Bảng 14 và Bảng 15) được liệt kê theo tiêu đề về tần suất, đầu tiên là hay gặp nhất, sử dụng quy ước sau đây: Rất hay gặp (≥ 1/10), hay gặp (≥ 1/100, < 1/10), ít gặp (≥ 1/1000, < 1/100), hiếm gặp (≥ 1/10.000, < 1/1000), rất hiếm gặp (< 1/10.000) kể cả các báo cáo riêng lẻ. Các phản ứng phụ và tần suất của chúng được báo cáo trong Bảng 2 dựa trên các nghiên cứu đăng ký cho CML và GIST.

Các nhóm phản ứng sau đây được báo cáo từ kinh nghiệm hậu mãi và từ các nghiên cứu lâm sàng thêm với Glivec. Chúng bao gồm các báo cáo tự phát cũng như các phản ứng phụ nghiêm trọng từ các nghiên cứu lâm sàng nhỏ hơn hoặc đang tiến hành và các chương trình tiếp cận mở rộng. Do các phản ứng này được báo cáo từ một tập hợp với kích cỡ hay thay đổi, nó thường không thể ước tính một cách đáng tin cậy tần xuất của chúng hay thiết lập quan hệ nhân quả với việc sử dụng imatinib.

Bảo quản: Không bảo quản trên 30oC, giữ thuốc trong bao bì gốc.

Hiện chúng tôi chưa cập nhật được thông tin giá bán thuốc, Nếu bạn đã từng mua và sử dụng xin hãy để lại thông tin trong phần “Bình luận” bên dưới giúp mọi người có thêm tham khảo.

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai.