Nilotinib

TASIGNA
Novartis Pharma
Viên nang 200mg : 2 vỉ x 14 viên
Thành phần
Cho 1 viên
Nilotinib 200mg

Dược lực

Tasigna là một chất ức chế mạnh hoạt tính của Abl tyrosine kinase của Bcr-Abl oncoprotein ở các dòng tế bào và chủ yếu ở trong tế bào bệnh bạch cầu có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính. Thuốc gắn kết với ái lực cao với vị trí gắn ATP theo cách là một chất ức chế mạnh Bcr-Abl wild-type và vẫn có hoạt tính chống lại 32/33 thể đột biến của Bcr-Abl kháng imatinib. Kết quả của hoạt động sinh hóa này là nicotinib ức chế chọn lọc sự tăng sinh và tạo ra tế bào chết (theo chương trình) trong các dòng tế bào và chủ yếu trong tế bào bệnh bạch cầu với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn (CML). Trong mô hình chuột bị bệnh bạch cầu tủy mạn, nilotinib dùng liều đơn làm giảm gánh nặng khối u và kéo dài sự sống sót sau khi dùng đường uống.

Tasigna có ít hoặc không có tác dụng chống lại đa số các protein kinase khác đã được kiểm tra, bao gồm Src, ngoại trừ các kinase có thụ thể với PDGF, Kit và Ephrin mà nó ức chế ở nồng độ trong mức đạt được sau khi dùng đường uống với liều điều trị được khuyến cáo để điều trị bệnh bạch cầu tủy mạn (xem Bảng 4).

Dược động học

Hấp thu

Nồng độ đỉnh của nilotinib đạt được sau khi uống 3 giờ. Sự hấp thu nilotinib sau khi uống khoảng 30%. Ở những người tình nguyện khỏe mạnh, nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) tăng lên 112% và diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC) của nilotinib tăng 82% so với tình trạng đói khi Tasigna được dùng cùng với thức ăn. Dùng Tasigna sau khi ăn 30 phút, sinh khả dụng của nilotinib tăng 29% và sau khi ăn 2 giờ sinh khả dụng của nilotinib tăng 15% (xem phần Liều lượng và cách dùng, Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng và Tương tác thuốc). Hấp thu (liên quan đến sinh khả dụng) có thể bị giảm xuống khoảng 48% và 22% ở những bệnh nhân cắt dạ dày toàn bộ hoặc cắt 1 phần.

Dùng liều đơn 400mg nilotinib, sử dụng 2 viên nang 200mg mà bột thuốc của mỗi viên được hòa tan vào 1 thìa nước táo cho thấy có sự tương đương sinh học với sử dụng 2 viên nang 200mg nguyên vẹn.

Phân bố

Tỷ số nilotinib máu/huyết tương là 0,68. Gắn kết với protein khoảng 98% trên cơ sở các thử nghiệm in vitro.

Biến đổi sinh học

Đường chuyển hóa chính đã được biết ở người khỏe mạnh là oxy hóa và hydroxyl hóa. Nilotinib là thành phần lưu thông chính trong huyết thanh. Không có chất chuyển hóa nào góp phần đáng kể vào hoạt tính dược lý của nilotinib.

Thải trừ

Sau khi dùng một liều đơn nilotinib có gắn phóng xạ cho những người khỏe mạnh, trên 90% liều dùng được thải trừ trong vòng 7 ngày, chủ yếu qua phân. Thuốc ở dạng ban đầu chiếm 69% liều này.
Sự tuyến tính/không tuyến tính

Nồng độ tồn lưu nilotinib ở trang thái ổn định phụ thuộc liều và dưới mức tăng nồng độ tồn lưu toàn thân tỷ lệ theo liều khi dùng các mức liều cao hơn 400mg, 1 lần/ngày. Nồng độ tồn lưu nilotinib trong huyết thanh hàng ngày khi dùng 400mg, 2 lần/ngày ở trạng thái ổn định cao hơn 35% so với khi dùng 800mg, 1 lần/ngày. Không có sự tăng xác đáng nào về nồng độ tồn lưu nilotinib khi tăng liều từ 400mg, 2 lần/ngày đến 600mg, 2 lần/ngày.

Các đặc điểm ở bệnh nhân

Các tình trạng ở trạng thái ổn định cơ bản đạt được vào ngày thứ 8. Sự tăng nồng độ nilotinib tồn lưu trong huyết thanh giữa liều dùng đầu tiên và ở trạng thái ổn định gấp khoảng 2 lần khi dùng hàng ngày và gấp khoảng 3,8 lần khi dùng2 lần/ngày. Thời gian bán thải biểu kiến ước tính khi dùng protein kinase đa liều hàng ngày vào khoảng 17 giờ. Sự biến thiên về nồng độ protein kinase của nilotinib giữa các bệnh nhân là từ trung bình đến cao.

An toàn tiền lâm sàng

Nilotinib đã được đánh giá trong các nghiên cứu về dược lý an toàn, độc tính liều lặp lại, độc tính gen, độc tính đối với sinh sản và các nghiên cứu về độc tính ánh sáng.

Nilotinib không có tác dụng trên hệ thần kinh trung ương hoặc chức năng hô hấp. Các nghiên cứu về an toàn đối với tim đã cho thấy một dấu hiệu tiền lâm sàng về khoảng QT kéo dài. Chưa thấy tác dụng nào khi đo điện tâm đồ cho chó hoặc khỉ được cho dùng thuốc đến 39 tuần hoặc trong một nghiên cứu đo từ xa (telemetry) đặc biệt trên chó.

Các nghiên cứu về độc tính khi dùng liều lặp lại trên chó cho đến 4 tuần và trên khỉ cynomolgus cho đến 9 tháng đã phát hiện gan là cơ quan đích đầu tiên bị nhiễm độc nilotinib. Các thay đổi bao gồm tăng hoạt tính của alanine aminotransferase và phosphatase kiềm và các dấu hiệu về mô bệnh học (chủ yếu là tăng sản/phì đại tế bào mao mạch hình sin (sinusoidal) hoặc tế bào Kupffer, tăng sản ống mật và xơ hóa quanh tĩnh mạch cửa). Nói chung những thay đổi về hóa lâm sàng có thể phục hồi hoàn toàn sau một giai đoạn phục hồi trong 4 tuần, còn các thay đổi về mô học chỉ cho thấy sự phục hồi một phần. Nồng độ thuốc tồn lưu khi dùng mức liều thấp nhất đã ghi nhận có ảnh hưởng trên gan thì thấp hơn nồng độ thuốc tồn lưu ở người khi dùng 1 liều 800mg/ngày. Chỉ thấy các thay đổi nhỏ ở gan trên chuột nhắt hoặc chuột cống được điều trị đến 26 tuần. Sự gia tăng nồng độ cholesterol có thể hồi phục được chủ yếu gặp ở chuột cống, chó và khỉ.

Các nghiên cứu về độc tính gen ở các hệ thống vi khuẩn in vitro, ở động vật có vú in vitro và ở các hệ thống in vivo có và không có sự hoạt hóa về chuyển hóa đã không phát hiện bất kỳ dấu hiệu nào về khả năng gây đột biến của nilotinib.

Nilotinib không có tính gây quái thai nhưng đã cho thấy có độc tính với phôi và độc tính với thai ở các liều cũng cho thấy độc tính đối với vật mẹ. Đã quan sát thấy tăng mất phôi sau khi cấy trong một nghiên cứu về khả năng sinh sản khi điều trị cho cả vật đực và cái, và trong một nghiên cứu về độc tính với phôi khi điều trị cho vật cái. Đã gặp chết phôi và tác dụng đối với thai (chủ yếu là giảm trọng lượng thai, thay đổi về nội tạng và bộ xương) trên chuột cống và tăng tiêu thai và các thay đổi về xương trên thỏ trong các nghiên cứu về độc tính với phôi. Sự phơi nhiễm nilotinib ở vật cái ở nồng độ không quan sát thấy tác dụng có hại nói chung là ít hoặc bằng với sự phơi nhiễm ở người khi dùng liều 800mg/ngày.

Trong một nghiên cứu trước và sau sinh, dùng nilotinib đường uống cho chuột cái từ ngày thứ 6 của thời kỳ thai nghén đến ngày thứ 21 hoặc 22 sau sinh dẫn đến những ảnh hưởng tới chuột mẹ (giảm hấp thu thức ăn và tăng cân ít hơn) và thời gian thai nghén kéo dài hơn ở liều 60mg/kg. Chuột mẹ dùng liều 60mg/kg làm giảm cân nặng của chuột con và có sự thay đổi một số đặc điểm thể chất (thời gian trung bình của hình thành tai ngoài, mọc răng và mở mắt sớm hơn). Không quan sát thấy những ảnh hưởng bất lợi lên động vật mẹ và con khi mẹ dùng liều 20mg/kg.

Trong một nghiên cứu sự phát triển ở tuổi vị thành niên, nilotinib được dùng bằng đường đường ống qua miệng vào dạ dày cho chuột chưa trưởng thành từ tuần thứ nhất dau sinh đến khi trưởng thành (ngày thứ 70 sau sinh) ở liều 2, 6 và 20mg/kg/ngày. Các ảnh hưởng còn hạn chế ở liều 20mg/kg/ngày và bao gồm làm giảm khối lượng cơ thể và giảm hấp thu và hồi phục sau khi ngưng thuốc. Không quan sát thấy mức độ ảnh hưởng ở chuột chưa trưởng thành khi xem xét liều 6mg/kg/ngày. Tóm lại, độc tính ở chuột chưa trưởng thành tương tự như quan sát thấy ở chuột trưởng thành.

Nilotinib cho thấy hấp thu ánh sáng ở mức tia UV-B và UV-A, và được phân bố vào da, cho thấy khả năng gây độc ánh sáng in vitro. Tuy nhiên, không quan sát thấy những tác dụng như thế in vivo. Vì vậy nguy cơ nilotinib gây nhạy cảm ánh sáng trên các bệnh nhân được cho là rất thấp.

Các nghiên cứu về tính gây ung thư với nilotinib chưa được thực hiện.

Chỉ định

Tasigna được chỉ định để điều trị bệnh bạch cầu tủy mạn (CML) với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính giai đoạn mạn tính và giai đoạn cấp tính trên bệnh nhân người lớn kháng lại hoặc không dung nạp ít nhất với một trị liệu trước đó bao gồm cả imatinib.

Chống chỉ định

Đã biết quá mẫn cảm với nilotinib hoặc bất kỳ thành phần nào của tá dược.
Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng
Thuốc này chỉ dùng theo sự kê đơn của bác sĩ.

Tương tác thuốc

Nên tránh dùng Tasigna với các thuốc là những chất ức chế CYP3A4 mạnh và các thuốc có thể kéo dài khoảng QT như các thuốc chống loạn nhịp (xem phần Liều lượng và cách dùng và phần Tương tác). Nếu việc điều trị với các thuốc trên là cần thiết, nên ngưng điều trị với Tasigna nếu có thể (xem phầnTương tác). Nếu không thể tạm thời ngưng điều trị với Tasigna, cần theo dõi sát bệnh nhân về sự kéo dài khoảng QT (xem phần Liều lượng và cách dùng, Tương tác và Dược động học).

Sử dụng đồng thời Tasigna với các thuốc có khả năng hoạt hóa CYP3A4 gần như làm giảm sự phơi nhiễm nilotinib với các yếu tố lâm sàng liên quan. Do đó, với những bệnh nhân dùng Tasigna, nên lựa chọn việc sử dụng đồng thời các liệu pháp thay thế làm giảm khả năng hoạt hóa CYP3A4 (xem phầnTương tác).

Ảnh hưởng của thức ăn

Sinh khả dụng của nilotinib tăng lên do thức ăn. Không nên dùng Tasigna cùng với thức ăn (xem phầnLiều lượng và cách dùng, Tương tác thuốc) và nên dùng thuốc 2 giờ sau khi ăn. Không nên dùng thức ăn ít nhất 1 giờ sau khi uống thuốc.

Với những bệnh nhân không thể nuốt viên thuốc, có thể hòa tan bột thuốc vào một thìa cà phê táo nghiền nhuyễn và cần dùng ngay. Không nên dùng quá 1 thìa cà phê táo nghiền nhuyễn và không dùng thức ăn nào khác ngoài táo nghiền nhuyễn (xem phần Liều lượng và cách dùng).

Nên tránh dùng bưởi và các thức ăn khác đã biết là ức chế CYP3A4 ở bất cứ thời điểm nào.

Suy gan

Suy gan có ảnh hưởng trung bình đến dược động học của nilotinib. Dùng liều đơn nilotinib dẫn tới tăng diện tích dưới đường cong (AUC) 35%, 35% và 19% ở những bệnh nhân bị suy gan nhẹ, trung bình và nặng so với nhóm chứng là những người có chức năng gan bình thường. Cmax dự đoán ở trạng thái hằng định của nilotinib cho thấy tăng 29%, 18% và 22%. Các nghiên cứu lâm sàng đã loại trừ những bệnh nhân có men ALT và/hoặc AST > 2,5 lần (hoặc > 5, nếu có liên quan đến bệnh) giới hạn trên của mức bình thường và/hoặc bilirubin toàn phần > 1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường. Nilotinib chuyển hóa chủ yếu ở gan. Cần thận trọng ở bệnh nhân suy gan (xem phần Liều lượng và cách dùng).

Men lipase huyết thanh

Đã quan sát thấy tăng men lipase trong huyết thanh. Khuyến cáo thận trọng đối với bệnh nhân có tiền sử bị viêm tụy (xem phần Liều lượng và cách dùng).

Cắt toàn dạ dày

Sinh khả dụng của nilotinib có thể bị giảm ở những bệnh nhân cắt toàn bộ dạ dày (xem phần Dược động học). Cần theo dõi thường xuyên hơn ở những bệnh nhân này.

Lactose

Vì viên nang có chứa lactose, không khuyến cáo dùng Tasigna cho bệnh nhân có vấn đề về không dung nạp galactose di truyền hiếm gặp, thiếu men lactase nghiêm trọng hoặc kém hấp thu glucose-galactose.

Lúc có thai và lúc nuôi con bú

Phụ nữ có thai

Chưa có dữ liệu về việc sử dụng Tasigna cho phụ nữ có thai. Các nghiên cứu ở động vật không cho thấy tính gây quái thai, nhưng đã thấy độc tính với phôi và thai ở các liều gây độc cho vật mẹ (xem phần Các dữ liệu an toàn tiền lâm sàng). Không nên dùng Tasigna trong thai kỳ trừ khi cần thiết. Nếu thuốc được dùng trong khi mang thai, phải thông báo cho bệnh nhân về nguy cơ có thể có đối với thai.
Phụ nữ có khả năng mang thai

Phụ nữ có khả năng mang thai phải được khuyên dùng biện pháp ngừa thai có hiệu quả trong thời gian điều trị bằng Tasigna.

Cho con bú

Chưa rõ có phải nilotinib được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy là thuốc được bài tiết vào sữa mẹ. Phụ nữ đang dùng Tasigna không được cho con bú vì nguy cơ đối với trẻ không được loại trừ.

Khả năng sinh sản

Ở chuột cống đực và cái được thử nghiệm cho dùng liều cao nhất gấp khoảng 5 lần liều khuyến cáo cho người, không thấy ảnh hưởng trên sự chuyển động/số lượng tinh trùng và trên khả năng sinh sản (xem phần Các dữ liệu an toàn tiền lâm sàng).

Tương tác thuốc

Những thuốc có thể làm tăng nồng độ nilotinib trong huyết thanh

Nilotinib được chuyển hóa chủ yếu qua gan, và còn là một cơ chất đối với bơm thoát ra của nhiều thuốc là chất P-glycoprotein (Pgp). Vì vậy, sự hấp thu và thải trừ sau đó của nilotinib đã được hấp thu toàn thân có thể bị ảnh hưởng bởi các thuốc ảnh hưởng đến CYP3A4 và/hoặc Pgp.

Trong nghiên cứu ở pha I nilotinib được dùng đồng thời với imatinib (là một cơ chất và điều tiết P-gp và CYP3A4), cả 2 thuốc có ảnh hưởng ức chế nhẹ lên CYP3A4 và/hoặc PgP. Khi 2 thuốc được dùng đồng thời, AUC của imatinib tăng từ 18% đến 39% và AUC của nilotinib tăng từ 18% đến 40%.

Sinh khả dụng của nilotinib ở người khỏe mạnh tăng gấp 3 lần khi được dùng phối hợp với ketoconazole là chất ức chế mạnh CYP3A4. Vì vậy nên tránh điều trị đồng thời với chất ức chế mạnh CYP3A4 (bao gồm nhưng không giới hạn như ketoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycin và telithromycin) (xem phần Liều lượng và cách dùng và Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng liên quan đến sự kéo dài khoảng QT). Nên xem xét các thuốc khác dùng đồng thời không gây ức chế hoặc ức chế tối thiểu CYP3A4.

Những thuốc có thể làm giảm nồng độ nilotinib trong huyết thanh

Những chất gây cảm ứng hoạt động của CYP3A4 có thể làm tăng sự chuyển hóa nilotinib và do đó làm giảm nồng độ nilotinib trong huyết tương. Dùng đồng thời các thuốc gây cảm ứng CYP3A4 (ví dụ phenytoin, rifampicin, carbamazepine, phenobarbital và St. John’s Wort) có thể làm giảm nồng độ tồn lưu nilotinib. Ở những bệnh nhân được chỉ định dùng các chất gây cảm ứng CYP3A4, nên xem xét dùng các thuốc khác ít có khả năng gây cảm ứng enzyme.

Ở những đối tượng khỏe mạnh dùng các thuốc hoạt hóa CYP3A4, rifampicin, ở liều 600mg/ngày trong 12 ngày, độ phơi nhiễm toàn thân với nilotinib giảm xuống khoảng xấp xỉ 80%.

Độ tan của nilotinib phụ thuộc vào pH, độ tan thấp hơn ở pH cao. Ở những người khỏe mạnh dùng esomeprazole liều 40mg/ngày trong 5 ngày, pH dạ dày tăng lên đáng kể, nhưng hấp thu của nilotinib chỉ giảm trung bình (Cmax giảm 27% và AUC0-vàinfini;

giảm 34%). Có thể cần dùng Tasigna cùng với esomeprazole hoặc các thuốc ức chế bơm proton khác.

Những thuốc có thể bị thay đổi nồng độ toàn thân do nilotinib

Nilotinib là một chất ức chế cạnh tranh của CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 và CYP2D6 và UGT1A trên in vitro, với giá trị Ki là thấp nhất với CYP2C9 (Ki=0.13 microM). Ở những người khỏe mạnh, nilotinib ở nồng độ liên quan đến lâm sàng không làm thay đổi dược động học hoặc dược lực học của warfarin, một cơ chất nhạy cảm với CYP2C9. Tasigna có thể được dùng đồng thời với warfarin mà không làm tăng tác dụng chống đông máu. Hơn nữa, dùng liều đơn Tasigna với midazolam cho những người khỏe mạnh làm tăng nồng độ tồn lưu midazolam là 30%, tuy nhiên tỉ lệ chuyển hóa 1-hydroxy-midazolam thành midazolam không thay đổi.
Các thuốc chống loạn nhịp và các thuốc khác có thể kéo dài khoảng QT
Cần tránh sử dụng đồng thời Tasigna cùng với các thuốc chống loạn nhịp (bao gồm, nhưng không giới hạn với amiodarone, disopyramide, procainamide, quinidine và sotalol) và các thuốc khác có thể kéo dài khoảng QT (bao gồm, nhưng không giới hạn với chloroquine, halofantrine, clarithromycin, haloperidol, methadone, moxifloxacin, bepridil và pimozide) (xem phần Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng).
Những tương tác khác có thể ảnh hưởng đến nồng độ thuốc trong huyết thanh
Sự hấp thu Tasigna tăng nếu được dùng cùng với thức ăn, dẫn đến nồng độ thuốc trong huyết thanh cao hơn (xem phần Liều lượng và cách dùng, Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng và Dược động học).
Nên tránh nước bưởi và các thức ăn khác đã biết là ức chế CYP3A4.

Tác dụng ngoại ý

Các dữ liệu được mô tả dưới đây phản ánh sự phơi nhiễm Tasigna ở 458 bệnh nhân trong một nghiên cứu biết rõ tên thuốc, ở nhiều trung tâm.

Phản ứng phụ liên quan đến thuốc không phải về huyết học thường gặp nhất (> 10% ở những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn giai đoạn mạn tính và cấp tính) là ban, ngứa, buồn nôn, mệt mỏi, nhức đầu, táo bón và tiêu chảy. Hầu hết những phản ứng phụ này ở mức độ từ nhẹ đến trung bình. Nôn, đau cơ, rụng tóc, co cơ, chán ăn, đau khớp, đau xương, đau bụng, phù ngoại biên và suy nhược ít gặp hơn (≤ 10% và > 5%) và có mức độ từ nhẹ đến trung bình (độ 1 hoặc 2).

Tràn dịch màng phổi và màng ngoài tim cũng như là các biến chứng giữ nước xảy ra ở < 1% số bệnh nhân dùng Tasigna. Đã quan sát thấy suy tim ở < 1% số bệnh nhân. Xuất huyết tiêu hóa và hệ thần kinh trung ương được báo cáo ở 1 % và < 1% số bệnh nhân.

Độc tính về huyết học nổi bật do điều trị bao gồm giảm tiểu cầu (27%), giảm bạch cầu trung tính (15%) và thiếu máu (13%). Tràn dịch màng phổi và màng tim cũng như các biến chứng ứ dịch xảy ra ở 1% bệnh nhân đang dùng Tasigna. Suy tim xung huyết quan sát ở 1% bệnh nhân. Xuất huyết tiêu hóa xảy ra ở 3% bệnh nhân và xuất huyết ở hệ thần kinh trung ương xảy ra ở 1% bệnh nhân. Khoảng QTcF vượt quá 500 miligiây được quan sát ở 4 bệnh nhân trong nghiên cứu này (< 1%). Không có các cơn xoắn đỉnh (Torsade de Pointes) (thoáng qua hoặc kéo dài).

Các phản ứng bất lợi về huyết học bao gồm triệt tủy: giảm tiểu cầu (31%), giảm bạch cầu trung tính (17%), và thiếu máu (14%). Xem Bảng 3 về các bất thường xét nghiệm độ 3/4.

Ngưng sử dụng thuốc với các phản ứng bất lợi không kể đến nguyên nhân được quan sát thấy ở 16% số bệnh nhân mãn tính và 10% ở bệnh nhân cấp tính.

Các phản ứng phụ không phải huyết học (không kể các bất thường về xét nghiệm) được báo cáo ít nhất dưới 5% bệnh nhân trong các nghiên cứu lâm sàng với Tasigna được biểu thị ở Bảng 2. Các phản ứng phụ được liệt kê theo đề mục về tần suất, đầu tiên là hay gặp nhất, sử dụng quy ước sau đây: rất hay gặp (≥ 1/10) hoặc hay gặp (≥ 1/100, < 1/10).

Quá liều

Các báo cáo riêng lẻ về dùng quá liều nilotinib đã được báo cáo, không có số lượng cụ thể Tasigna dùng cùng với rượu và các thuốc khác. Các biểu hiện khi quá liều bao gồm giảm bạch cầu trung tính, nôn và chóng mặt. Không có những thay đổi về điện tâm đồ hoặc độc tính với gan được báo cáo. Các biểu hiện này có hồi phục.

Khi bị quá liều, cần theo dõi bệnh nhân và tiến hành điều trị hỗ trợ thích hợp.

Bảo quản: hông bảo quản trên 30oC. Giữ thuốc trong bao bì gốc.

Thông tin Tác dụng, Liều dùng, Tương tác, Giá thuốc NilotinibHiện chúng tôi chưa cập nhật được thông tin giá bán thuốc, Nếu bạn đã từng mua và sử dụng xin hãy để lại thông tin trong phần “Bình luận” bên dưới giúp mọi người có thêm thông tin tham khảo.

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai.