Các đối kháng (antagonist) hoặc kháng – (anti) – Calci là những chất ức chế hoạt động các kênh chuyển nhập chậm Calci qua màng sợi cơ vân và cơ trơn, ức chế cả khả năng sinh học của Calci nội bào về mặt ghép kích thích – co bóp.
CƠ CHẾ TÁC DỤNG
Pha 2 của điện thế hoạt động sợi cơ tim là sự thâm nhập Ca++ vào nội bào. Ion Ca++ đi vào sẽ khuếch đại sự phóng thích Ca++ của tương cơ (sarcoplasma) để tạo ra actimyosin và sự co bóp tiếp theo.
Vậy Calci là chất nội bào làm hoạt hóa co bóp cơ, nó gây ra các dòng điện màng (màng tế bào) của hoạt động tim.
Các thuốc đối kháng Calci còn gọi là ức chế Calci ngăn cản quá trình trên ở 2 khâu: ngăn bớt sự thâm nhập Calci vào các tế bào cơ tim (cơ vân) và các sợi cơ trơn thành mạch, mặt khác ngăn cản khả năng thực hiện ghép kích thích co bóp của actimyosin.
TÍNH CHẤT DƯỢC LÝ
1. Ở mạch máu:
– ức chế Calci làm thư giãn sợi cơ trơn nên tạo tác dụng giãn động mạch.
– Tác dụng này ở động mạch vành giảm bớt co thắt vành, hiệu quả là tăng cung lượng vành, hữu ích cho điều trị chứng đau thắt ngực do co thắt động mạch vành. Vai trò Diltiazem, Amlodipin … nhưng Nifedipin (cùng họ Dihydropyridin (DHP) với Amlodipin, những thế hệ DHP đầu) vì quá đột ngột gây hạ huyết áp nên gây ra một đáp ứng phản xạ thần kinh – thể dịch là nhịp nhanh không thích hợp bệnh tim thiếu máu cục bộ (BTTMCB).
– Tác dụng giãn mạch ở tiểu động mạch sẽ làm giảm kháng lực hệ thống ngoại vi (để chữa bệnh THA và giảm hậu gánh (để chữa suy thất trái).
– Tăng được tuần hoàn qua thận.
– ức chế Calci liều cao giảm áp động mạch phổi.
2. Ở cơ tim: co sợi cơ âm nhẹ
– Bởi vậy ức chế Calci dùng chữa BTTMCB.
– Nhưng cũng vì tác dụng co sợi cơ âm ấy, nhất là của các ức chế Calci Diltiazem, Verapamil, mà ức chế Calci có 1 chống chỉ định tương đối là những suy tim rõ rệt.
– Ngoài ra, Diltiazem, Verapamil vừa nêu, cùng với Berberidil còn ức chế dẫn truyền nhĩ thất, ức chế tính tự động (tính tạo xung động) của nút xoang.
NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG
CÁC CHỈ ĐỊNH
1. Đau thắt ngực
a- ức chế Calci được đặc biệt chỉ định trong đau thắt ngực biến thái Prinzmetal, đau thắt ngực ngẫu phát, nghỉ tĩnh, trong những đau thắt ngực nghi có yếu tố co thắt vành tham gia vào cơn.
b- ức chế Calci nhất thiết phải có mặt trong phối hợp trị liệu (cùng với các Nitrat và chẹn bêta) để chữa các đau thắt ngực nặng như đau thắt ngực không ổn định, hội chứng dọa NMCT.
2. Tăng huyết áp
a- Mọi ức chế Calci có tác dụng hạ áp, sử dụng dạng tác dụng kéo dài điều trị bệnh THA.
b- Trong cấp cứu về THA, dùng ngậm dưới lưỡi, chọn thứ tác dụng ngay là Nifedipin (hạ được 25% mức HA).
c- Trong phối hợp trị liệu, ức chế Calci kết hợp với thuốc lợi tiểu hoặc chẹn bêta hoặc UCMC thì tăng gấp bội tác dụng hạ áp, mà lại tránh được tác dụng phụ của những liều lượng phải lên quá cao của trị liệu 1 thuốc.
3. Nhịp nhanh trên thất
Verapamil – tĩnh mạch hoặc uống.
4. Bệnh cơ tim phì đại bít hẹp * (HOCM): Dùng Verapamil.
(*: Có lẽ không nên dùng chữ tắc nghẽn lẫn lộn với Thrombo – embolic).
5. Tăng áp động mạch phổi: Dùng liều cao Verapamil, Diltiazem.
6. Hội chứng Raynaud
TÁC DỤNG PHỤ
1. Thường gặp: Đau đầu, bừng mặt, phù chân (bệnh nhân không suy tim) nhất là với Nifedipin, Nicardipin. Hạ HA nhẹ (ở bệnh nhân không THA); nhịp tim nhanh (riêng Diltiazem, Verapamil lại gây nhịp tim chậm).
2. Ít gặp hơn: Buồn nôn, đau thượng vị. Riêng Diltiazem tăng Transaminase, loạn chức năng nút xoang, thời khoảng PR kéo dài (rõ ở người có tuổi). Riêng Bepridil kéo dài thời khoảng QT (nguy cơ xoắn đỉnh, nhất là khi đang hạ Kali máu).
CHỐNG CHỈ ĐỊNH
Mang thai, dị ứng thuốc này, loạn chức năng nút xoang, blôc nhĩ thất độ cao chưa được cấy máy (Diltiazem, Bepridil), suy tim mất bù.
TƯƠNG TÁC THUỐC
– ức chế Calci với Nitrat: tăng tác dụng chống TMCB.
– Không được phối hợp Diltiazem với Digoxin, chẹn bêta, Amiodaron, Clonidin vì cùng gây nhịp chậm, blôc nhĩ thất.
– Bepridil cấm kết hợp những thuốc nào tăng thời khoảng QT (!!) như Quinidin, Amiodaron, Satalol, các lợi tiểu hạ Kali máu.
– Nifedipin và Verapamil tăng hàm lượng Digoxin.
– Verapamil không phối hợp với chẹn bêta và các IMAO.
XẾP LOẠI MỚI CÁC THUỐC ỨC CHẾ KÊNH CALCI
Chia làm 4 nhóm:
1. Nhóm Diphenylakylamin:
Đại diện là Verapamil, đều có tiếp vĩ ngữ là pamil, có từ xưa nhất, lúc đầu chỉ dùng trị RLN nhanh.
Gần đây: dạng giải phóng chậm (SR) với liều rất cao 240mg/ngày: trị THA ở bệnh nhân cường giao cảm, nhiều stress, mạch nhanh, tăng động.
Cũng dùng để điều trị BTTMCB.
2. Nhóm Benzothiazepin: Đại diện là Diltiazem.
Là thuốc giãn mạch vành.
Gần đây: dạng SR 180 – 240mg/ngày dùng trong điều trị THA có mạch nhanh.
Ghi chú: cả 2 nhóm trên (1 và 2) được gộp chung là:
– “Nhóm ức chế Calci tác dụng chính tại tim”.
– Có nhiều tính chất giống thuốc chẹn bêta, tức là ngược với các tính chất nhóm DHP, nên có tên là nhóm non-dihydropyridin.
3. Nhóm DHP: đều có tiếp vĩ ngữ là dipin, được gọi là “nhóm ức chế Calci tác dụng chính tại mạch máu ngoại vi” nên là nhóm chủ yếu trị THA; cũng hữu ích trong điều trị BTTMCB (trừ Nifedipin).
4. Nhóm ức chế Calci khác: bao gồm:
“ức chế Calci tác dụng chính tại mạch máu não” (Nimodipin, Flunarizin), và ức chế Calci có cơ chế và vị trí tác dụng phức hợp (Urapidil, Bepridil – giãn mạch vành, còn ức chế kênh Na+ vào nhanh, co sợi cơ âm).
Vậy nhóm thuốc kháng, đối kháng, ức chế kênh Calci vào chậm (ức chế Calci) là nhóm thuốc rất không đồng nhất về tác dụng, bao gồm nhiều biến thái về cấu trúc hóa học rất khác nhau, mà mỗi loại dường như phát huy tác dụng ở từng lưu vực tuần hoàn khác nhau.
Do đó thực tế lâm sàng đã đề ra một bảng phân loại thực hành phù hợp với việc lựa chọn thuốc sử dụng cho từng bệnh.
Ghi chú:
(*) Họ DHP gồm nhiều đại diện nhất, mà đến 1999 mới tạm đủ thời gian để đánh giá:
– Nifedipin (bd Adalate, Procardia, Timol 5 – 10 – 20 – 30mg).
– Niludipin, Nisodipil, Nicardipin (bd Loxen 50mg, TM 1mg/ml x 5 ml, 10 ml).
– Nitrendipin (Baypress 10 đến 20mg).
– Lacadipin (bd Caldine 2 – 4mg – 1990).
– Felodipin (bd Plendil, Flodin LP 5mg – 1990).
– Amlodipin (bd Amlor 5mg – 1992, Amtim 5mg).
– Isradipin (bd Icaz 2,5 – 5mg – 1992), Manidipin (bd Madiplot 10 đến 20mg).
(**) bd Nimotop 30 g – 1987.
(+) bd Sibelium 10mg – 1991, Nomigrain.
(#) bd Cinnageron, Sureptil, Stugeron 25mg.